Memahami mekanisme patologis penyakit SSP, mengatasi hambatan yang ditimbulkan oleh sawar darah-otak (BBB) dan sawar darah-cairan serebrospinal, dan menerjemahkan data model hewan praklinis menjadi keberhasilan klinis merupakan tantangan penting dalam pengembangan obat SSP. Berat molekul oligonukleotida antisense (ASO) yang tinggi menghambat difusinya melintasi BBB untuk mencapai konsentrasi efektif di SSP. Penelitian telah menunjukkan bahwa kurang dari 1% ASO masuk ke otak setelah pemberian sistemik.
Metode Utama Pengiriman SSP Langsung untuk ASO
Agar berhasil memberikan ASOmelintasi BBB ke SSP, diperlukan strategi khusus. Metode utama pemberian SSP langsung meliputi pemberian sistemik, pemberian intranasal, injeksi intracerebroventrikular, dan injeksi intratekal (Gambar 1). Diantaranya, suntikan intratekal dan intracerebroventrikular adalah jalur klinis utama untuk pengiriman ASO ke SSP. Metode ini memungkinkan peningkatan cepat konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal (CSF) tanpa memerlukan dosis besar, mempertahankan konsentrasi tinggi dalam SSP sambil meminimalkan paparan sistemik dan potensi toksisitas.
Injeksi Intratekal
Injeksi intratekalmelibatkan pemberian obat secara langsung ke dalam ruang subarachnoid sumsum tulang belakang, memungkinkan obat berdifusi ke seluruh cairan serebrospinal (CSF) dan mencapai seluruh sistem ventrikel. Metode ini melewati penghalang darah-otak (BBB), memfasilitasi pengiriman agen terapeutik konsentrasi tinggi ke sistem saraf pusat (SSP) sambil meminimalkan paparan sistemik dan potensi efek samping. Injeksi intratekal sangat bermanfaat untuk memberikan antisense oligonukleotida (ASO) karena tidak memerlukan penetrasi melalui jaringan kortikal, sehingga mengurangi risiko kerusakan lokal. Metode ini lebih disukai daripada suntikan intracerebroventrikular berulang pada hewan besar seperti tikus dan kera karena relevansi klinisnya, mengurangi potensi kerusakan kortikal, dan kemudahan pemberian berulang, menjadikannya metode pilihan untuk kondisi kronis yang memerlukan dosis ganda.
Injeksi Intracerebroventrikular
Injeksi intracerebroventrikular (ICV).melibatkan pemberian obat langsung ke sistem ventrikel otak, memastikan pengiriman langsung ke SSP. Metode ini sangat berguna untuk model hewan kecil, seperti tikus, dimana sumsum tulang belakang dan tangki lumbal terlalu kecil untuk pemberian intratekal yang dapat diandalkan. Suntikan ICV memfasilitasi pengiriman agen terapeutik melintasi lapisan sel ependim ke dalam parenkim otak, sehingga memungkinkan pengobatan gangguan neurologis yang efektif. Namun, metode ini umumnya dihindari pada pemberian dosis berulang karena risiko bedah yang tinggi dan potensi efek samping seperti adhesi meningeal, fibrosis, reaksi benda asing, dan perdarahan. Meskipun terdapat tantangan-tantangan ini, injeksi ICV tetap merupakan teknik yang berharga dalam studi praklinis dan berperan penting dalam meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme penghantaran obat SSP.
Perubahan Histopatologis dari Pengiriman SSP Langsung
Metode pengiriman SSP langsung dapat menyebabkan perubahan histopatologis lokal, sehingga sulit untuk membedakan antara perubahan yang disebabkan oleh prosedur pengiriman dan perubahan yang disebabkan oleh bahan uji itu sendiri. Temuan umum termasuk infiltrasi sel mononuklear atau campuran ringan, perdarahan parenkim atau meningeal, degenerasi neurofiber, gliosis, dan fibrosis jaringan ikat di tempat suntikan.
Di dalamprimata non-manusia (NHPs), studi injeksi intratekalsering menunjukkan infiltrasi leukosit di meningen, pleksus koroid, parenkim saraf, dan ruang perivaskular, disertai gliosis dan perdarahan. Demikian pula, ganglia akar dorsal (DRG) dan akar saraf terkait dapat menunjukkan autophagy, infiltrasi sel mononuklear, dan kalsifikasi.
A: Fibrosis berhubungan dengan infiltrasi sel campuran di meningen (panah).
B: Infiltrasi monosit perivaskular pada akar saraf cauda equina (panah).
Kesimpulan
Dengan kemajuan pengembangan obat oligonukleotida, metode penghantaran SSP menjadi semakin penting. Evaluasi keamanan menimbulkan tantangan yang signifikan karena potensi tumpang tindih antara perubahan histopatologis terkait prosedur dan perubahan histopatologis terkait bahan uji. Penilaian toksisitas yang komprehensif memerlukan pemeriksaan lesi yang cermat, dengan mempertimbangkan sifat, kejadian, dan tingkat keparahan perubahan serta informasi tentang bahan uji.
Bagi peneliti dan pengembang yang berfokus pada pemberian ASO intracerebroventrikular, memahami kompleksitas ini sangat penting untuk memajukan bidang ini dan memastikan pemberian terapi SSP yang aman dan efektif.
Dengan memanfaatkan teknik pemberian langsung yang canggih dan evaluasi histopatologis yang menyeluruh, potensi keberhasilan pengembangan obat SSP meningkat, sehingga membuka jalan bagi pengobatan inovatif untuk gangguan neurologis.
Tentang Prisys
Prisys adalah organisasi penelitian praklinis terkemuka yang mengkhususkan diri dalam studi farmakologi dan kemanjuran pada primata non-manusia (NHPs). Dengan pengalaman luas di bidangnya, Prisys telah secara efisien melakukan banyak penelitian nonklinis tentang pemberian obat antisense oligonukleotida (ASO) pada SSP dan modalitas terapi baru lainnya. Keahlian mereka dalamteknik pengiriman SSP langsung, termasuk suntikan intratekal dan intracerebroventrikular, telah berperan penting dalam memajukan pengembangan pengobatan baru untuk gangguan neurologis. Komitmen Prisys terhadap penelitian berkualitas tinggi dan pelaksanaan yang tepat memastikan hasil yang andal dan dapat direproduksi, memberikan kontribusi signifikan terhadap evaluasi keamanan dan potensi terapeutik obat-obatan inovatif yang ditargetkan pada SSP.
Kata kunci
Intracerebroventrikular
pemberian obat SSP
Obat Oligonukleotida
Injeksi intratekal
Perubahan histopatologis
Penghalang darah-otak
Gangguan neurologis
Terapi SSP
Pengiriman SSP langsung
Evaluasi keamanan dalam pengembangan obat SSP
