NHP AV-Model Shunt Trombosis Untuk Evaluasi Keamanan Obat|Prisys Bioteknologi - Berita

Pengembangan-terapi antitrombotik generasi berikutnya-khususnya antibodi monoklonal yang menargetkan faktor koagulasi seperti Faktor XI (FXI)-memerlukan evaluasi yang tepat mengenai keseimbangan antara kemanjuran antitrombotik dan kemungkinan perdarahan. Penilaian ganda ini tetap menjadi tantangan utama dalam pengembangan praklinis, terutama untuk bidang biologi dengan mekanisme aksi yang kompleks.

Primata non-manusia (NHP) menawarkan sistem model yang sangat dapat diterjemahkan karena homologi fisiologisnya yang mirip dengan manusia baik dalam jalur koagulasi maupun imun. Sebagai akibat,Model berbasis NHP-semakin dianggap sebagai alat penting untuk memprediksi hasil klinis dari terapi berbasis antibodi.

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

Prisys Biotechnologies, sebuah organisasi penelitian translasi terakreditasi AAALAC-, telah membangun platform yang kuat untuk mengevaluasi risiko pendarahan dan trombosis pada monyet cynomolgus. Model trombosis AV-shunt dan perdarahan vena yang terintegrasi telah mendukung banyak pengajuan IND dan berkontribusi pada publikasi-yang ditinjau oleh rekan sejawat, memungkinkan pengambilan keputusan-yang selaras secara ilmiah dan sesuai peraturan.

Penilaian Kuantitatif Kemanjuran Antitrombotik: Model Shunt AV-NHP

Itumodel trombosis shunt arteriovenosa (AV).dalam NHPs memungkinkan aktivasi hemostasis primer dan sekunder secara simultan, menggabungkan agregasi trombosit dan dinamika kaskade koagulasi. Aktivasi jalur-ganda ini membuatnya sangat cocok untuk mengevaluasi biologi antikoagulan.

Di bawah anestesi, sirkuit ekstrakorporeal terkontrol dibuat antara arteri femoralis dan vena femoralis. Darah dibiarkan bersirkulasi melalui shunt untuk jangka waktu tertentu, biasanya 15 menit, selama itu pembentukan trombus terjadi pada substrat standar (misalnya benang bedah). Bahan yang mengandung trombus-kemudian dikumpulkan, dikeringkan, dan ditimbang.

Titik akhir farmakodinamik utama-berat bekuan bersih-dihitung dengan mengurangi berat dasar media. Metrik kuantitatif ini memberikan ukuran aktivitas antitrombotik yang sensitif dan bergantung pada dosis, memungkinkan diferensiasi yang jelas antara kandidat terapi dan rejimen dosis.

Yang penting, model ini telah menunjukkan reproduktifitas dan relevansi translasi yang kuat, sehingga mendukung penggunaannya dalam pengajuan peraturan.

Evaluasi Paralel Risiko Pendarahan: Model Pendarahan Vena Lengan Bawah

Untuk melengkapi penilaian kemanjuran, model perdarahan vena lengan bawah standar digunakan untuk mengukur risiko perdarahan dalam kondisi terkendali.

Sayatan kecil yang dapat direproduksi dibuat di vena lengan bawah, dan darah diserap dengan lembut menggunakan kertas saring tanpa memberikan tekanan pada luka. Waktu perdarahan dan total kehilangan darah dicatat dengan presisi tinggi.

Dibandingkan dengan model tradisional seperti transeksi ekor atau pendarahan ujung jari, pendekatan ini menawarkan pengurangan variabilitas dan peningkatan pengulangan.
Hal ini memungkinkan pengukuran serial pada beberapa titik waktu pasca{0}}dosis, memungkinkan karakterisasi mendetail dari efek temporal terapi antibodi pada hemostasis.

Fitur ini sangat berharga untuk biologi dengan waktu paruh-yang panjang atau respons farmakodinamik yang tertunda.

Analisis Patologi Klinis dan Koagulasi Terpadu

Selain titik akhir in vivo, uji koagulasi in vitro yang komprehensif juga dilakukan untuk memberikan wawasan mekanistik dan mendukung interpretasi translasi.

Di Prisys, analisis ini biasanya mencakup pemantauan dinamis waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT) dan waktu protrombin (PT), serta tromboelastometri rotasi (ROTEM) untuk evaluasi waktu nyata kinetika pembentukan bekuan, termasuk waktu pembekuan (CT) dan waktu pembentukan bekuan (CFT).

Target-uji aktivitas spesifik-seperti penghambatan FXI/FXIa-lebih lanjut memungkinkan penilaian langsung keterlibatan farmakologis, menjembatani kesenjangan antara paparan dan hasil fungsional.

Kumpulan data terintegrasi ini memperkuat keyakinan terhadap profil kemanjuran dan keamanan, khususnya untuk interaksi peraturan.

Studi Kasus Translasi: Pengembangan Antibodi Anti-FXI

Nilai translasi dari platform ini telah dibuktikan dalam program kolaborasi dengan mitra farmasi terkemuka. Dalam studi representatif yang melibatkan antibodi monoklonal anti-FXI (misalnya, BJTJ-1837), model shunt NHP AV-mengkonfirmasi penghambatan pembentukan trombus yang kuat dan bergantung pada dosis.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — Farmakodinamik dan farmakokinetik BJTJ-1837 pada monyet cynomolgus. Monyet Cynomolgus diobati dengan 5 mg/kg BJTJ-1837 secara intravena. Sampel darah dikumpulkan pada titik waktu yang ditentukan setelah pemberian dosis. Konsentrasi plasma BJTJ-1837 (ug/mL, berlian biru, konsentrasi plasma pada Hari ke-35 & Hari ke-42 di bawah batas deteksi), aPTT (% terhadap predosis, segitiga merah), FXI:C (% terhadap predosis, lingkaran magenta), dan FXI bebas (ug/mL, kotak hijau) diplot terhadap waktu. Konsentrasi plasma total BJTJ-1837 dan konsentrasi FXI bebas diukur menggunakan ELISA seperti yang dijelaskan dalam bahan dan metode tambahan. aPTT, waktu tromboplastin parsial teraktivasi; F, faktor.

Khususnya, efek antitrombotik ini dicapai tanpa peningkatan risiko perdarahan pada model vena lengan bawah. Temuan ini menyoroti potensi terapeutik dari strategi penargetan FXI-untuk memisahkan pencegahan trombosis dari komplikasi perdarahan.

Hasil penelitian ini kemudian dipublikasikan di Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, yang menggarisbawahi kredibilitas ilmiah model dan keluarannya.

Kesimpulan

Integrasi dariNHP AV-model trombosis shuntdengan penilaian perdarahan terstandar dan analisis koagulasi komprehensif memberikan kerangka kerja yang kuat dan relevan untuk mengevaluasi terapi antitrombotik berbasis antibodi.

Dengan prosedur operasi yang terstandarisasi, kemampuan reproduksi yang tinggi, dan pengalaman yang luas dalam mendukung IND-, Prisys Biotechnologies mendukung mitra biofarmasi global dalam memajukan koagulasi-yang menargetkan terapi mulai dari pengembangan praklinis hingga keberhasilan klinis.

Hubungi Prisys Biotek

Pertanyaan Umum

T: Mengapa model NHP lebih disukai untuk mengevaluasi obat antibodi antitrombotik?

J: NHP memiliki kesamaan fisiologis dan molekuler yang tinggi dengan manusia dalam jalur koagulasi dan respons imun, menjadikannya lebih prediktif dibandingkan model hewan pengerat dalam hal biologi, khususnya antibodi monoklonal.

T: Apa yang membuat model shunt AV{0}}relevan?

J: Model AV-shunt secara bersamaan mengaktifkan agregasi trombosit dan kaskade koagulasi dalam kondisi aliran terkontrol, yang sangat mirip dengan mekanisme trombosis manusia dan memungkinkan penilaian kuantitatif terhadap kemanjuran obat.

T: Bagaimana risiko perdarahan dinilai bersamaan dengan kemanjuran antitrombotik?

J: Risiko pendarahan dievaluasi menggunakan model pendarahan vena lengan bawah standar, yang mengukur waktu pendarahan dan kehilangan darah. Metode ini memungkinkan pengukuran berulang dan memberikan penilaian yang andal terhadap gangguan hemostatik yang disebabkan oleh obat-.