Prisys Bioteknologiadalah CRO terkemuka yang berspesialisasi dalamfarmakologi primata bukan manusia dan model penyakit. Kami memberikan solusi komprehensif untukstudi kemanjuran farmakologiDantoksikologipenelitian, memanfaatkan teknologi model hewan yang inovatif. Layanan kami mencakup beragam spesies, termasuk primata bukan manusia, anjing, yang menawarkan model praklinis yang kuat untuk pengembangan obat. Keahlian kami secara signifikan meningkatkan prediktabilitas penelitian biomedis, mengurangi risiko kegagalan uji klinis, dan mempercepat penerapan terapi baru dari awal hingga akhir.
Sebelum molekul obat memasuki uji klinis pada manusia, serangkaian studi toksisitas praklinis atau nonklinis harus dilakukan untuk memastikan keamanannya. Meskipun standar peraturan berbeda-beda di setiap wilayah, pedoman ICH telah menyelaraskan banyak persyaratan.
Durasi dan Desain Studi Toksikologi Umum
Durasi dan jumlah dosis dalam studi toksikologi bergantung pada karakteristik obat dan perkiraan paparan pada manusia. Peraturan keselamatan memerlukan studi toksisitas yang eksplisit pada setidaknya satu spesies hewan, seringkali dua, berdasarkan metabolisme,farmakokinetik, toleransi spesies, dan aktivitas farmakologi molekul pada spesies yang dipilih. Dalam penemuan obat awal, model in vitro dan komputasi, serta penilaian hubungan struktur-aktivitas, memberikan informasi ini. Tahap selanjutnya melibatkan sistem in vivo untuk mendapatkan data yang lebih prediktif mengenai metabolisme, bioavailabilitas sistemik, PK, dan toksisitas, yang memandu pemilihan spesies untuk studi toksikologi akhir.
Meskipun pemilihan spesies dilakukan dengan hati-hati sebelum terpapar pada manusia, data baru dari uji klinis awal mungkin memerlukan pertimbangan ulang satu atau lebih spesies nonklinis. Pilihan spesies akhir didasarkan pada perbandingan relatif antara data manusia yang dikumpulkan dengan data pemeriksaan hewan sebelumnya.
Pemilihan Dosis dan Rute Pemberian
Elemen desain yang penting dalam studi toksikologi adalah pemilihan dosis dan rute pemberian yang tepat. Umumnya, dosis tinggi harus menghasilkan toksisitas yang dapat diamati (misalnya penurunan berat badan atau konsumsi makanan, perubahan parameter patologi klinis, atau perubahan terkait organ) tanpa menyebabkan kematian. Dosis tinggi ditentukan berdasarkan salah satu dari lima kriteria:
- Dosis Toleransi Maksimum (MTD):Dosis yang menyebabkan toksisitas organ target tanpa kematian.
- Dosis Layak Maksimum (MFD): Dosis tertinggi yang dapat dicapai karena keterbatasan teknis atau fisikokimia.
- 50-lipatan Dosis Margin:Dosis berdasarkan 50-margin keamanan kali lipat dari dosis klinis.
- Batasi Dosis: Biasanya 5000 mg/kg atau nilai lain yang ditentukan untuk evaluasi toksisitas.
- Dosis Saturasi Paparan:Dosis minimum di mana paparan sistemik sudah jenuh.
Penelitian juga memerlukan dosis rendah dan menengah yang sesuai untuk mencakup hubungan dosis-respons, mengidentifikasi Tingkat Tanpa Efek yang Diamati (NOEL) dan Tingkat Tanpa Efek Samping yang Diamati (NOAEL). Asumsi di balik pemilihan dosis tinggi adalah bahwa paparan sistemik meningkat seiring dengan peningkatan dosis, yang secara langsung dinilai berdasarkan saturasi paparan, menghubungkan paparan sistemik dengan dosis, jenis kelamin, spesies, dan durasi penelitian.
Jalur Administrasi
Rute pemberian biasanya ditentukan oleh penggunaan klinis obat. Untuk formulasi oral, hewan biasanya diberi dosis melalui gavage, sedangkan suntikan diberikan secara intravena atau subkutan. Kemajuan dalam pengembangan obat telah memperkenalkan rute baru sepertipemberian intraventrikular, intratekal, dan intranasal, mempertimbangkan bioavailabilitas, tolerabilitas lokal, dan kelayakan teknis.
Jenis Studi untuk Evaluasi Toksikologi Umum
Studi Toksisitas Akut
Studi toksisitas akut merupakan dasar dalam evaluasi toksikologi nonklinis, yang bertujuan untuk menentukanDosis Toleransi Maksimum (MTD)atau Dosis Layak Maksimum (MFD). Data ini memandu pemilihan dosis dalam studi farmakologi keselamatan dan studi toksikologi penting yang mendukung IND. Studi akut biasanya mencakup kelompok kontrol dan setidaknya tiga kelompok dosis uji, dengan hewan pengerat biasanya memiliki lima hewan per jenis kelamin per dosis dan non-hewan pengerat dua hingga tiga hewan per dosis. Data utama meliputi berat badan, konsumsi makanan, pengamatan klinis, dan tingkat kelangsungan hidup, dengan nekropsi dan evaluasi anatomi hewan yang masih hidup untuk melihat perubahan signifikan.
Studi Toksisitas Dosis Berulang
Meskipun keselarasan global telah meningkat untuk persyaratan studi toksisitas dosis berulang yang mendukung uji klinis pada manusia, perbedaan regional dalam durasi studi masih ada. Misalnya, AS dan UE biasanya memerlukan penelitian terhadap hewan pengerat dan non-hewan pengerat selama dua minggu untuk uji coba dosis berulang pada manusia dalam jangka waktu pendek atau tunggal, sedangkan Jepang mungkin memerlukan penelitian terhadap hewan pengerat dan non-hewan pengerat selama empat minggu dan dua minggu untuk uji coba terhadap hewan pengerat. Seiring dengan kemajuan fase uji klinis, fokusnya beralih ke penentuan NOAEL.
Studi Toksisitas Subakut (2 hingga 4 minggu)
Durasi studi toksisitas subakut selaras dengan durasi uji coba Fase I, indikasi pengobatan, dan siklus pemberian dosis yang direncanakan. Penelitian selama dua minggu mungkin cukup untuk beberapa indikasi, namun penelitian selama empat minggu umumnya diperlukan, terutama untuk uji coba multidosis. Studi-studi ini mengikuti studi akut dan pencarian kisaran dosis, memperkuat data toksisitas dan mengidentifikasi NOAEL pertama.
Studi Toksisitas Subkronis (13 minggu)
Studi toksisitas subkronik pada hewan pengerat biasanya melibatkan 20-25 hewan per jenis kelamin per kelompok, dengan hewan tambahan untuk evaluasi toksikokinetik. Pengambilan sampel dilakukan pada awal, titik tengah, dan akhir penelitian, dengan hewan tambahan untuk evaluasi fase pemulihan. Rancangan umum mencakup 25 hewan per kelompok, dengan 20 hewan dibedah pasca pemberian dosis dan sisanya dalam masa pemulihan. Untuk hewan bukan hewan pengerat seperti anjing dan primata bukan manusia, penelitian yang dilakukan selama 13-minggu adalah hal yang umum, dengan titik pengambilan sampel toksikokinetik tambahan.
Studi Toksisitas Kronis (6 bulan atau lebih)
Studi toksisitas kronis mendukung uji klinis yang memakan waktu lebih dari enam bulan, dengan studi pada hewan pengerat selama enam bulan dan studi non-hewan pengerat selama sembilan bulan. Studi-studi ini bertujuan untuk mengkarakterisasi secara komprehensif toksisitas obat pada paparan yang berkepanjangan, termasuk potensi toksisitas organ target, efek terkait dosis, dan reversibilitas. Toksisitas kumulatif dan efek paparan jangka panjang sangat penting, karena beberapa toksisitas muncul hanya dengan paparan yang lama.
Prisys Biotech tetap berkomitmen untuk memajukan penelitian biomedis melalui model hewan canggih dan layanan praklinis komprehensif. Pengalaman kami yang luas dalam studi farmakologi dan toksikologi hewan besar memastikan hasil yang dapat diandalkan dan dapat diterjemahkan, mendukung keberhasilan pengembangan obat dan terapi baru. Dengan terus memperluas repertoar model penyakit kami dan mempertahankan standar kualitas penelitian tertinggi, kami berupaya menjadi mitra penting dalam industri biofarmasi global.
