I. Perkenalan
Konsep penelitian farmakologi keselamatan pertama kali muncul dalam "Waktu Studi Keselamatan Non-Klinis untuk Mendukung Uji Klinis" (pedoman M3) dan "Evaluasi Keselamatan Praklinis Farmasi yang Berasal dari Bioteknologi" (pedoman S6) yang diterbitkan oleh ICH pada bulan Januari 1997. Pedoman ini mengharuskan penelitian farmakologi keselamatan untuk mendukung uji klinis obat pada manusia. Selain itu, pedoman S7A yang dirumuskan oleh ICH pada tahun 2001 menekankan relevansi evaluasi keamanan obat dengan signifikansi klinis.
Farmakologi keselamatan terutama menyelidiki potensi efek samping yang tidak diharapkan pada fungsi fisiologis organ dan sistem utama ketika obat diberikan dalam atau di atas dosis terapeutik. Ini melibatkan pengamatan efek obat pada sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernapasan, dengan studi farmakologi keselamatan tambahan atau pelengkap yang dilakukan bila perlu.
Penelitian farmakologi keselamatan berfokus pada identifikasi reaksi merugikan terhadap obat, sehingga menggabungkan farmakologi umum ke dalam penilaian keselamatan. Secara internasional, farmakologi umum telah diklasifikasikan sebagai komponen integral dari evaluasi keselamatan obat.
IITujuan dan Maknanya
Tujuan penelitian farmakologi keamanan mencakup aspek-aspek berikut:
i. Mengidentifikasi efek farmakologis obat yang tidak diantisipasi yang mungkin berhubungan dengan keselamatan manusia.
ii. Mengevaluasi reaksi obat yang merugikan dan/atau efek patofisiologis yang diamati dalam toksikologi dan/atau studi klinis.
iii. Mempelajari mekanisme reaksi obat yang merugikan yang diamati dan/atau diduga.
Melalui penelitian farmakologi yang aman, pemahaman mendasar tentang efek farmakologis obat yang komprehensif dapat diperoleh. Hal ini khususnya memungkinkan pemahaman tentang perubahan fungsional dalam indikator fisiologis sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernapasan, yang melengkapi keterbatasan pengamatan toksisitas umum. Persiapan ini memaksimalkan deteksi reaksi yang merugikan di luar efek terapeutik sebelum obat baru memasuki uji klinis.
AKU AKU AKU.Prinsip dan Persyaratan
Penelitian farmakologi keselamatan, sebagai komponen penting dari evaluasi keselamatan praklinis obat-obatan, terutama menggunakan model hewan percobaan dan metode in vitro untuk menilai dan memprediksi potensi reaksi merugikan obat-obatan baru dalam uji klinis pada manusia. Sesuai dengan pedoman S7A yang dirumuskan oleh ICH, poin-poin berikut merangkum prinsip-prinsipnya:
i.Prinsip dasar
1. Manajemen Eksperimental
Studi evaluasi keamanan obat harus mematuhi peraturan Praktik Laboratorium yang Baik (GLP). Karena studi farmakologi umum termasuk dalam penilaian keamanan, kepatuhan terhadap GLP sangat penting. Untuk studi farmakologi keamanan sistem yang penting, kepatuhan terhadap standar GLP untuk studi tambahan atau pelengkap harus dimaksimalkan. Namun, karena cakupan penelitian farmakologi keamanan yang luas dan kondisi eksperimennya yang kompleks, seperti persyaratan untuk berbagai instrumen dan bahan biologis, termasuk hewan dan uji in vitro, manajemen eksperimen dan pelestarian data yang tepat harus dipastikan bahkan dalam kasus di mana persyaratan GLP sulit dipenuhi.
2. Desain Eksperimen
Untuk menghilangkan gangguan dari faktor nonperlakuan secara efektif dan memastikan ketelitian ilmiah, desain eksperimen harus mengikuti prinsip keacakan, kontrol, dan pengulangan, dengan mematuhi prinsip "masalah spesifik yang memerlukan analisis spesifik."
3. Metode Eksperimen
Metode eksperimen harus dipilih secara rasional berdasarkan karakteristik obat dan tujuan klinis. Metode yang diakui secara internasional, termasuk teknologi dan metode baru yang secara ilmiah dan efektif, harus digunakan, dengan indikator pengamatan yang diukur seobjektif mungkin.
4. Studi Bertahap
Penelitian farmakologi keselamatan harus dilakukan di seluruh proses penelitian dan pengembangan obat baru dan dapat dilakukan secara bertahap. Eksperimen kombinasi inti yang mengevaluasi efek obat pada sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, dan sistem pernapasan harus diselesaikan sebelum obat memasuki uji klinis. Studi farmakologi keselamatan tambahan atau pelengkap dapat diselesaikan sebelum persetujuan produksi.
5. Obat-obatan yang Dikecualikan dari Studi Farmakologi Keamanan
a. Obat yang bekerja secara lokal dengan efek farmakologis yang jelas dan kadar darah sistemik yang rendah atau distribusi minimal pada organ lain, seperti obat dermatologis atau oftalmik.
b. Obat-obatan sitotoksik yang digunakan semata-mata untuk pengobatan pasien kanker stadium lanjut dapat dikecualikan dari studi farmakologi keamanan sebelum penggunaan klinis awal, kecuali obat-obatan yang memiliki mekanisme aksi baru.
c. Obat lain dengan profil farmakologi dan farmakokinetik yang serupa, seperti formulasi garam baru, dapat dipertimbangkan untuk dikecualikan dari studi farmakologi keamanan.
aku aku aku. Kebutuhan dasar
1. Zat Uji
Zat uji untuk studi farmakologi yang aman harus disiapkan sesuai dengan proses produksi yang stabil dan memenuhi standar kualitas. Zat ini idealnya harus konsisten dengan studi farmakologi atau toksikologi dan disertai dengan laporan inspeksi mandiri dari unit produksi.
2. Sistem Eksperimental
Hewan atau sistem eksperimen lain yang paling sesuai harus dipilih untuk memperoleh informasi yang valid secara ilmiah. Faktor yang perlu dipertimbangkan dalam memilih sistem eksperimen meliputi respons farmakologis, karakteristik farmakokinetik zat uji, spesies, galur, jenis kelamin, dan usia hewan uji, serta sensitivitas, responsivitas, dan reproduktifitas sistem eksperimen, beserta informasi latar belakang tentang zat uji. Alasan pemilihan hewan/model dan sistem eksperimen tertentu harus dijelaskan.
a. Hewan percobaan yang umum termasuk tikus, mencit, marmut, kelinci, dan anjing. Hewan yang sadar lebih disukai untuk penelitian in vivo, dengan upaya yang dilakukan untuk meminimalkan rasa sakit dan ketidaknyamanan. Jika anestesi diperlukan, pertimbangan yang cermat harus diberikan pada pilihan agen anestesi dan kedalaman anestesi.
b. Sistem in vitro yang umum meliputi organ dan jaringan yang terisolasi, sel, organel, reseptor, saluran ion, dan enzim. Sistem in vitro dapat digunakan untuk studi pendukung, seperti menyelidiki karakteristik aktivitas zat uji atau mempelajari mekanisme farmakologis yang diamati dalam percobaan in vivo.
3. Ukuran Sampel dan Kontrol
Untuk menginterpretasikan hasil eksperimen secara ilmiah dan memenuhi persyaratan statistik, jumlah kelompok dan jumlah hewan atau sampel in vitro per kelompok harus memadai. Umumnya, setiap kelompok hewan kecil seperti tikus dan mencit tidak boleh kurang dari 10, sedangkan hewan besar seperti anjing tidak boleh kurang dari 6 per kelompok. Distribusi hewan jantan dan betina secara umum diperlukan. Desain eksperimen harus mencakup kontrol negatif dan positif yang sesuai.
4. Rute Administrasi
Saat merancang percobaan pada hewan utuh, rute pemberian obat idealnya harus sesuai dengan rute klinis yang dituju. Jika beberapa rute klinis memungkinkan, setiap rute harus dipertimbangkan sebagaimana mestinya. Alasan penggunaan rute pemberian obat yang berbeda harus dijelaskan.
5. Dosis atau Konsentrasi:
a. Studi In Vivo: Studi farmakologi keamanan harus menetapkan hubungan dosis-respons dari reaksi yang merugikan. Jika memungkinkan, hubungan waktu-respons (seperti timbulnya dan durasi reaksi yang merugikan) juga harus dipelajari. Dosis dalam farmakologi keamanan harus mencakup atau melebihi dosis efektif atau rentang terapeutik dari efek farmakologis utama. Jika hasil reaksi yang merugikan tidak ada dalam studi farmakologi keamanan, dosis tertinggi percobaan harus ditetapkan ke tingkat yang menghasilkan reaksi merugikan sedang yang serupa dengan yang dihasilkan dalam uji toksisitas lain dengan rute pemberian dan rejimen dosis yang serupa. Jika reaksi yang merugikan tidak diamati pada dosis terbatas dalam pengujian farmakologi keamanan, dosis tunggal dapat digunakan.
b. Studi In Vitro: Hubungan konsentrasi-respons zat uji harus ditentukan. Jika tidak ada efek signifikan yang diamati, kisaran konsentrasi yang dipilih harus dibenarkan.
6. Frekuensi Dosis dan Waktu Observasi
Pemberian dosis tunggal umumnya lebih disukai. Namun, jika zat uji memerlukan waktu untuk menjadi efektif setelah pemberian, atau jika masalah keamanan muncul dalam studi nonklinis dan/atau klinis dosis berulang, frekuensi pemberian dosis harus dirancang secara wajar berdasarkan keadaan tertentu. Titik waktu dan durasi observasi harus dipilih berdasarkan farmakodinamik dan farmakokinetik zat uji, hewan percobaan, dan protokol studi klinis.
7. Pengolahan Data dan Hasil
Evaluasi harus didasarkan pada catatan eksperimen terperinci, dengan menggunakan metode statistik yang tepat untuk analisis kualitatif dan kuantitatif data eksperimen. Evaluasi menyeluruh terhadap hasil statistik harus dilakukan bersamaan dengan data farmakologis, toksikologi, farmakokinetik, dan data penelitian lainnya, dengan menganalisis signifikansi klinis dari efek farmakologis ini dan memberikan rekomendasi untuk desain penelitian klinis.
IV.Kesimpulan
Penelitian farmakologi keselamatan berperan penting dalam memastikan keamanan dan kemanjuran obat sebelum memasuki uji klinis. Mematuhi prinsip dan persyaratan yang ditetapkan dalam pedoman peraturan seperti yang diberikan oleh ICH memastikan ketelitian dan keandalan ilmiah dari studi farmakologi keselamatan, yang pada akhirnya berkontribusi pada pengembangan obat-obatan yang aman dan efektif untuk digunakan pasien.
