Bagaimana respons imun yang dimediasi RNA memengaruhi farmakokinetik obat?

Terapi berbasis RNA (termasuk mRNA, siRNA, dan oligonukleotida antisense) dan molekul RNA endogen memodulasi sinyal imun inang. Ketika dikenali sebagai pola molekuler terkait patogen (PAMPs) atau pola molekuler terkait kerusakan (DAMPs), RNA memicu kaskade imun bawaan yang kuat melalui reseptor pengenalan pola (PRRs), termasuk reseptor mirip Toll (TLRs 3, 7, 8) dan reseptor mirip RIG-I (RLRs).

Aktivasi imun ini penting untuk kemanjuran target dan pertahanan antivirus, namun pelepasan interferon tipe I (IFN) dan sitokin pro-inflamasi di hilir dapat mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat secara sistemik (ADME). Mengkarakterisasi interaksi antara profil imunomodulasi dan farmakokinetik (PK) yang dimediasi RNA pada spesies yang relevan secara translasi, khususnya primata non-manusia (NHP), membantu mengoptimalkan rejimen dosis, memprediksi interaksi obat-obat (DDI), dan mengurangi toksisitas klinis.

Aktivasi imun bawaan yang dipicu oleh RNA menginduksi respons inflamasi sistemik dan lokal yang memengaruhi penyerapan obat di mukosa:

• Integritas Epitel:Sitokin pro-inflamasi, khususnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) dan interleukin-6 (IL-6), membahayakan protein sambungan ketat di epitel usus. Peningkatan permeabilitas paraseluler dapat mengubah laju difusi pasif molekul kecil yang diberikan bersama.
• Ekspresi Transporter Penghabisan:Peradangan mengubah ekspresi transporter membran di saluran pencernaan. Ekspresi P-glikoprotein (P-gp/MDR1) sering kali diregulasi selama kaskade inflamasi, yang mengurangi bioavailabilitas bersih substrat P-gp dengan mendorong penghabisan aktif kembali ke dalam lumen.

Mediator inflamasi sistemik mengubah parameter pengikatan plasma dan hemodinamik regional, dengan efek hilir pada obatfarmakodinamik (PD):

• Pergeseran Pengikatan Protein Plasma:Protein fase akut seperti glikoprotein asam alfa-1 (AAG) meningkat selama respon imun sistemik. Konsentrasi AAG plasma yang lebih tinggi meningkatkan fraksi obat dasar yang terikat, yang menurunkan fraksi obat tidak terikat (bebas) yang tersedia untuk penetrasi jaringan dan interaksi reseptor.
• Variasi Hemodinamik dan Vaskular:Vasodilatasi yang diinduksi sitokin dan perubahan mikrovaskuler mengubah rute perfusi organ. Dalam model penyakit translasi, seperti model NHP inflamasi lokal atau autoimun, perubahan aliran darah regional secara substansial mempengaruhi paparan jaringan target.

Efek paling jelas dari respons imun yang dimediasi RNA pada obat PK adalah penurunan regulasi enzim pemetabolisme obat, terutama superfamili sitokrom P450 (CYP450):

IFN tipe I dan peningkatan kadar sitokin menurunkan regulasi ekspresi gen CYP pada tingkat transkripsi dan mempercepat degradasi mRNA. Berkurangnya aktivitas pada isoform utama (misalnya, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) menurunkan pembersihan metabolik intrinsik. Dalam model praklinis dengan peradangan kronis yang mendasari (seperti model NHP untuk penyakit paru obstruktif kronik), penekanan CYP pada awal dapat meningkatkan paparan obat yang diberikan bersamaan dan meningkatkan risiko efek samping yang tidak sesuai target.

Produksi sitokin yang dimediasi RNA secara langsung mengubah mekanisme pembersihan ginjal dan ekskresi empedu:

• Ekskresi Ginjal:Peningkatan TNF-alpha dan IL-1beta menurunkan laju filtrasi glomerulus (GFR) dan menurunkan regulasi transporter anion/kation organik ginjal (OATs/OCTs), yang memperlambat eliminasi senyawa yang dibersihkan melalui ginjal.
• Izin Bilier:Peradangan hati mengubah ekspresi transporter kanalikuli, termasuk pompa ekspor garam empedu (BSEP) dan protein terkait resistensi multidrug (MRPs), dan mengganggu eliminasi obat lipofilik dan metabolit melalui empedu.

Mengevaluasi interaksi PK/PD yang dimediasi RNA memerlukan model hewan yang sangat mirip dengan ekspresi reseptor imun bawaan manusia.profil sitokin reaktif silang, dan regulasi enzim metabolik. Primata non-manusia menawarkan homologi fisiologis yang mirip dengan manusia dalam distribusi TLR/RLR, regulasi CYP hati, dan respons ADME yang dimediasi kekebalan.

Prisys Biotech terintegrasifarmakologi NHPPlatform ini mendukung karakterisasi respons imun yang dimediasi RNA di seluruh model yang tervalidasi dan relevan dengan penyakit:

• Model Peradangan & Autoimun yang Ditargetkan:Pemantauan PK/PD dalam model NHP yang kompleks, termasukPsoriasis, Uveitis, danEndometriosismodel.
• Model Penyakit Pernafasan & Sistemik:Evaluasi pengiriman paru, kinetika sitokin lokal dan sistemik, dan profil metabolik di NHPPPOKmodel.
• Model Sistem Saraf Pusat (SSP):Bioanalisis dan pelacakan paparan SSP dalam model penyampaian Nyeri Neuropatik NHP dan SSP.

Memahami interaksi antara aktivasi imun yang dimediasi RNA dan farmakokinetik obat sangat penting dalam menerjemahkan terapi RNA dan biologi kompleks menjadi kandidat klinis yang aman. Prisys Biotech menyediakan layanan farmakologi NHP translasi, model penyakit, dan dukungan bioanalitik untuk membantu pengembang obat mengurangi risiko pada kandidat di awal tahap praklinis.

Untuk mempelajari lebih lanjut tentang platform NHP translasi kami atau mendiskusikan desain studi untuk aPK/PD atau program imunotoksisitas, hubungi tim teknis di Prisys Biotech.

Referensi

• Evers, MM, dkk. (2015). Transporter dan sumber variabilitas sitokrom P450 dalam farmakokinetik terapi oligonukleotida.Tinjauan Pengiriman Obat Tingkat Lanjut, 87, 12-20.

Hubungi Prisys Biotek