Pencitraan-Berbasis PK/PD pada Primata Non-Manusia

Studi farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) menggambarkan bagaimana terapi investigasi berperilaku in vivo dan bagaimana paparan berhubungan dengan aktivitas biologis. Dalam pengembangan praklinis konvensional, PK dikarakterisasi melalui pengukuran serial konsentrasi obat dalam plasma atau matriks biologis lainnya, yang menghasilkan parameter seperti konsentrasi maksimum, paparan seiring waktu, pembersihan, dan waktu paruh.

Namun paparan sistemik tidak memberi tahu kita di mana suatu obat mencapai tubuh, berapa lama obat tersebut berada di jaringan target, atau apakah paparan yang cukup dicapai di tempat kerja farmakologis.

Kesenjangan ini penting untuk terapi yang ditujukan pada jaringan yang secara anatomis terbatas atau kompleks secara biologis, termasuk sistem saraf pusat (SSP), tumor, organ limfoid, dan jaringan yang meradang. Suatu senyawa dapat menunjukkan paparan plasma yang memadai sementara penetrasinya buruk ke dalam jaringan target yang dituju; konsentrasi sistemik yang sederhana juga dapat terjadi bersamaan dengan retensi jaringan yang berkelanjutan atau keterlibatan target.

Khususnya pendekatan PK/PD berbasis pencitraanpencitraan molekuler dengan PET, tawarkan cara lain untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan ini. Dengan pelacak berlabel radiolabel atau kandidat obat berlabel radiolabel yang dirancang dengan tepat, peneliti dapat mengikuti distribusi spasial dan perilaku temporal suatu senyawa secara in vivo. Dikombinasikan dengan pemodelan kinetik, pencitraan spesifik target juga dapat menjelaskan paparan jaringan, pengikatan reseptor, dan respons farmakodinamik.

Pada primata non-manusia (NHP), pendekatan berbasis pencitraan-sangat berguna karena satu studi dapat mengintegrasikan PK sistemik, distribusi jaringan, biomarker pencitraan, dan titik akhir fungsional dalam model hewan-besar yang relevan secara fisiologis.

PK plasma tradisional menjawab pertanyaan spesifik: bagaimana konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik berubah seiring waktu?

Parameter umumnya meliputi Cmax, Tmax, AUC, jarak bebas, dan waktu paruh-terminal. Pengukuran ini tetap diperlukan untuk karakterisasi dosis dan-analisis respons paparan.

Keterbatasannya adalah konsentrasi plasma merupakan ukuran tidak langsung dari paparan pada sebagian besar lokasi jaringan.

Terapi yang diarahkan-SSP, misalnya, dapat menghasilkan konsentrasi plasma yang dapat diukur namun tidak dapat melewati sawar darah-otak dengan baik. Antibodi atau bahan biologis lainnya mungkin menunjukkan paparan sistemik yang berkepanjangan dan didistribusikan secara tidak merata ke seluruh organ dan jaringan target.

Hal ini menunjukkan adanya perbedaan nyata antara keduanyapaparan sistemikDanpaparan-lokasi-tindakan.

PK berbasis pencitraan mengatasi bagian dari dimensi spasial ini dengan menghasilkan pengukuran serial distribusi pelacak radio dalam wilayah yang ditentukan secara anatomi. PET, misalnya, dapat mengukur radioaktivitas dalam wilayah tertentu dari waktu ke waktu dan, bergantung pada pelacak dan desain eksperimental, memisahkan serapan terkait target spesifik dari distribusi nonspesifik.

Informasi yang dihasilkan bukan sekadar pengukuran PK plasma. Ini adalah dimensi-tingkat jaringan yang dapat dibaca bersamaan dengan analisis plasma dan jaringan konvensional.

Cara yang berguna untuk memikirkan hal ini adalah:

PK plasma → paparan sistemik

Pencitraan PK → distribusi spasial dan kinetika jaringan

Pencitraan yang ditargetkan →-pengikatan atau keterlibatan terkait target

Pencitraan PD → respons biologis atau perubahan fungsional

Pengukuran ini bersifat saling melengkapi dan tidak dapat dipertukarkan.

PK berbasis pencitraan-mengacu pada penggunaan pencitraan in vivo untuk mengkarakterisasi perilaku spasial dan temporal dari senyawa berlabel, pelacak, atau penyelidikan yang relevan secara biologis.

PET sangat cocok untuk aplikasi ini karena pelacak radio dapat dideteksi pada konsentrasi yang sangat rendah dan diukur berulang kali dalam jangka waktu tertentu. Tergantung pada desain penelitian, data PET dapat dihasilkanbiodistribusi{0}}seluruh tubuh, serapan-spesifik jaringan,-kurva aktivitas waktu, dan parameter kinetik.

Materi platform pencitraan molekuler dalam farmakokinetik kelompok penelitian translasi, biodistribusi, keterlibatan target, dan farmakodinamik sebagai aplikasi pencitraan praklinis yang saling berhubungan. Mereka juga menekankan sifat kuantitatif dan dinamis dari pencitraan PET serta kesinambungannyapencitraan klinispendekatan.

Alur kerja pencitraan PK yang umum mungkin mencakup:

• Radiolabeling atau pengembangan pelacak
• Administrasi senyawa berlabel
• Akuisisi PET dinamis atau serial
• Lokalisasi anatomi menggunakan PET/CT atau PET/MRI
• Definisi daerah yang diminati jaringan dan organ
• Pembuatan kurva aktivitas-waktu
• Pemodelan kinetik dan analisis kuantitatif
• Integrasi dengan PK plasma dan, jika perlu, pengukuran jaringan ex vivo

Pilihan antara pencitraan statis dan dinamis bergantung pada pertanyaan ilmiah. Pemindaian statis dapat mengkarakterisasi distribusi jaringan pada titik waktu tertentu, sedangkan pencitraan dinamis dapat menunjukkan laju penyerapan, retensi, dan pembersihan jaringan.

Untuk aplikasi kuantitatif, informasi tambahan seperti fungsi input arteri atau vena, analisis metabolit, stabilitas pelacak, dan pemodelan kompartemen atau grafis yang sesuai mungkin diperlukan.

PK plasma dan PK pencitraan paling baik dipahami sebagai dua pengukuran yang berbeda dan tumpang tindih.

Perbedaan ini penting ketika menafsirkan data pencitraan.

Sinyal PET tidak secara otomatis dibaca sebagai konsentrasi obat induk utuh dalam jaringan. Metabolisme radiolabel, pengikatan nonspesifik, aktivitas-kumpulan darah, stabilitas pelacak, dan efek-volume parsial semuanya dapat memengaruhi sinyal yang diukur, sehingga validasi yang tepat sangatlah penting.

Dalam penelitian-yang dirancang dengan baik, data pencitraan diintegrasikan dengan PK plasma, analisis radiometabolit, pengukuran jaringan ex vivo, dan pengujian farmakologis, bukan diinterpretasikan secara terpisah.

Pencitraan juga dapat berkontribusi pada penilaian farmakodinamik.

Pengukuran PD tradisional mencakup biomarker yang bersirkulasi, sitokin, aktivitas enzim, uji hunian reseptor, histopatologi, dan titik akhir perilaku fungsional. Mereka memberikan bukti aktivitas biologis namun mungkin tidak selalu menunjukkan di mana respon terjadi.

Farmakodinamik pencitraan, atau PD berbasis pencitraan, menggunakan biomarker pencitraan molekuler atau fisiologis untuk mengkarakterisasi perubahan yang terkait dengan kerja obat secara in vivo.

Tergantung pada mekanisme terapeutik, pencitraan PD mungkin termasuk:

• okupansi reseptor atau keterlibatan target;
• perubahan aktivitas jalur molekuler;
• perubahan perfusi atau metabolisme jaringan;
• perubahan aktivitas inflamasi;
• penyakit-perubahan struktural atau fungsional terkait;
• perubahan longitudinal pada lesi atau karakteristik organ.

Ini menghasilkan urutan translasi yang menghubungkan paparan dengan efek farmakologis:

Dosis → Paparan Plasma → Distribusi Jaringan → Keterlibatan Target → Respon Biologis

Mengamati beberapa tahapan urutan ini pada hewan yang sama sangat berguna dalam studi NHP.

PET paling berguna ketika molekul yang diselidiki atau ligan yang relevan secara farmakologis dapat diberi label radiologi tanpa mengubah perilaku biologisnya secara substansial.

Radionuklida yang umum meliputi¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, dan⁸⁹Zr, dengan pemilihan isotop bergantung pada ukuran molekul, waktu paruh-biologis, jendela pencitraan, dan pelabelan kimia. Bahan referensi pencitraan molekuler menjelaskan penggunaan radionuklida PET yang berbeda untuk molekul kecil, peptida, protein, antibodi, dan sel.

Untuk pelacak molekul-kecil-yang berumur pendek, PET dinamis dapat dilakukan dalam hitungan menit hingga beberapa jam. Untuk biologi yang lebih besar seperti antibodi,-radionuklida yang berumur lebih panjang seperti⁸⁹Zr mungkin mendukung pencitraan selama beberapa hari.

Fleksibilitas ini penting bagi pengembangan obat NHP karena modalitas terapi yang berbeda memiliki profil distribusi dan pembersihan yang sangat berbeda.

Target-PET spesifik menawarkan informasi lebih dari sekadar biodistribusi pasif. Jika pelacak berikatan secara selektif dengan reseptor, transporter, enzim, atau target molekuler lainnya, penyerapan jaringan dapat dikaitkan dengan kelimpahan atau pengikatan target.

Pendekatan kinetik kuantitatif dapat lebih meningkatkan interpretasi.

Contoh NHP yang representatif adalah studi PET kuantitatif terhadap kumpulan CD4 pada kera rhesus. Penyidik ​​menggunakan^89Zr-memberi label probe anti-CD4 dan melakukan pencitraan statis pada 18 hewan, sementara sebagian hewan menjalani PET dinamis dengan pengambilan sampel arteri, evaluasi metabolit, dan pemodelan kinetik. Penelitian ini menunjukkan penyerapan spesifik pada kelenjar getah bening dan limpa dan menggunakan analisis kinetik kuantitatif untuk memperkirakan potensi pengikatan reseptor CD4.

Contoh ini mengilustrasikan prinsip utama: pencitraan dapat melampaui biodistribusi visual menuju penilaian kuantitatif interaksi biologis spesifik jaringan.

MRI dan PET menyediakan berbagai jenis informasi.

PET digunakan untuk informasi molekuler dan fungsional, sedangkan MRI memberikan karakterisasi anatomi dan jaringan beresolusi tinggi. Menggabungkan kedua modalitas ini dapat meningkatkan interpretasi spasial dari temuan pencitraan molekuler.

Dalam penelitian NHP, MRI dapat mendukung:

• lokalisasi anatomi temuan PET;
• pengukuran volumetrik dan struktural;
• karakterisasi jaringan;
• pengukuran perfusi dan difusi;
• penilaian jangka panjang terhadap perkembangan penyakit;
• image-pengiriman terpandu dan konfirmasi distribusi lokal.

Platform pencitraan klinis Prisys mencakup MRI, CT, PET-CT, dan DSA, dengan aplikasi MRI termasuk perfusi otak, pencitraan terkait difusi, dan pendekatan pasca{2}}pemrosesan lanjutan lainnya.

Untuk studi penghantaran obat SSP, MRI memainkan peran yang berbeda dari pencitraan PK konvensional. Selama prosedur penyampaian yang dipandu MRI, misalnya, zat kontras dapat berfungsi sebagai penanda pengganti untuk memvisualisasikan distribusi formulasi terapi yang diinfuskan. Hal ini menunjukkan cakupan spasial dari infus daripada mengukur secara langsung konsentrasi molekul terapeutik itu sendiri.

Perbedaan ini penting ketika merancang dan menafsirkan studi berbasis-pencitraan.

Primata non-manusia adalah model perantara yang berguna untuk farmakologi translasi berbasis pencitraan karena memungkinkan PK sistemik, pencitraan molekuler, pencitraan anatomi, dan titik akhir fungsional untuk dievaluasi dalam sistem-hewan besar.

Hal ini paling penting untuk terapi SSP, biologi, dan modalitas lain di mana skala anatomi, organisasi vaskular, aksesibilitas jaringan, dan distribusi target molekuler dapat mempengaruhi terjemahan klinis.

Kombinasi model NHP dengan pencitraan juga mendukung penilaian longitudinal. Daripada hanya mengandalkan pengumpulan jaringan terminal, para peneliti dapat memperoleh data pencitraan serial dari hewan yang sama pada tahap paparan obat atau perkembangan penyakit yang telah ditentukan sebelumnya.

Desain memanjang ini dapat mengurangi ketergantungan pada-perbandingan lintas bagian dan memberikan gambaran perubahan yang lebih langsung dari waktu ke waktu.

Namun, pencitraan NHP tidak boleh dianggap sebagai pengganti PK konvensional atau analisis jaringan. Desain penelitian yang paling informatif mengintegrasikan pencitraan dengan PK plasma, pengambilan sampel jaringan jika diperlukan, analisis biomarker, dan titik akhir farmakologis.

PK/PD berbasis{0}}pencitraan dapat berkontribusi pada beberapa tahap pengembangan obat translasi.

Selama optimalisasi timbal, pencitraan dapat membantu membandingkan kandidat molekul berdasarkan distribusi jaringan atau lokalisasi target.

Selama studi pembuktian konsep-of-praklinis, pencitraan molekuler dapat menunjukkan bahwa target biologis ada, dapat diakses, dan dimodulasi oleh pengobatan.

Untuk program SSP, pencitraan dapat membantu mengevaluasi apakah pemberian sistemik menghasilkan paparan yang terukur di wilayah otak yang relevan. Untuk biologis yang ditargetkan, imuno-PET dapat membantu mengkarakterisasi distribusi jaringan dan menargetkan-serapan terkait.

Untuk program terapi sel dan gen, pencitraan dapat mendukung studi pelacakan atau distribusi ketika strategi pelabelan yang tepat tersedia.

Kerangka kerja pencitraan molekuler menempatkan biodistribusi, farmakokinetik, keterlibatan target, farmakodinamik, kemanjuran, dan keamanan dalam alur kerja pencitraan praklinis, dengan penerapan terkait yang meluas ke pengembangan klinis seperti pemilihan dosis, bukti mekanisme, pemilihan pasien, dan pemantauan respons.

Nilai pencitraan bukan karena dapat menggantikan pengukuran PK/PD yang sudah ada, namun menghubungkan pengukuran yang sulit dihubungkan secara spasial.

Beberapa faktor metodologis harus dipertimbangkan sebelum menafsirkan paparan-gambaran atau data PD.

Pertama, senyawa yang diberi radiolabel harus mempertahankan perilaku farmakologis yang cukup mirip dengan senyawa induk yang tidak berlabel. Radiolabeling tidak boleh mengubah afinitas, stabilitas molekul, atau distribusi secara substansial.

Kedua, metabolisme pelacak harus dikarakterisasi. Sinyal PET mungkin mencerminkan senyawa induk, metabolit berlabel radiolabel, retensi nonspesifik, atau kombinasi dari komponen-komponen ini.

Ketiga, analisis kuantitatif harus disesuaikan dengan pertanyaan biologis. SUV dapat memberikan ukuran semi-kuantitatif yang praktis, namun pemodelan kinetik yang lebih teliti mungkin diperlukan jika tujuannya adalah memperkirakan pengikatan reseptor atau membedakan serapan spesifik dan nonspesifik.

Keempat, pencitraan idealnya harus diinterpretasikan bersama dengan PK konvensional dan data farmakologis. Konsentrasi plasma, stabilitas pelacak radio, analisis jaringan ex vivo, pengujian reseptor, dan biomarker fungsional dapat memberikan validasi penting.

Terakhir, pendaftaran bersama secara anatomis sangat penting terutama pada struktur kecil atau heterogen. Temuan PET tanpa lokalisasi anatomi yang akurat mungkin sulit untuk diinterpretasikan, khususnya dalam studi SSP.

Di Prisys, pencitraan molekuler dimasukkan ke dalam penelitian translasi NHP yang lebih luas daripada diperlakukan sebagai titik akhir pencitraan yang terisolasi. Pusat Penelitian Translasional menggabungkan model penyakit NHP dengan modalitas pencitraan klinis yang setara, evaluasi PK/PD, analisis biomarker, patologi, dan titik akhir farmakologis lainnya.

Infrastruktur pencitraan mencakup PET-CT bersama dengan MRI, CT, dan DSA, memungkinkan temuan molekuler, anatomi, dan fisiologis dievaluasi dalam kerangka penelitian translasi yang sama.

Tergantung pada tujuan studi, desain terpadu dapat menggabungkan:

PK plasma + Biodistribusi PET +-pencitraan spesifik target + penilaian anatomi MRI/CT + biomarker farmakodinamik

Integrasi ini menjadi sangat penting ketika pertanyaan utama pengembangannya bukan sekedar apakah suatu obat memasuki sirkulasi, namun apakah obat tersebut mencapai jaringan yang dituju, berinteraksi dengan target biologis yang relevan, dan menghasilkan respon farmakologis yang terukur.

Meningkatnya penggunaanpencitraan molekuler dalam penelitian NHPmelacak pergeseran menuju farmakologi longitudinal yang diselesaikan secara spasial.

PK konvensional tetap penting untuk mendefinisikan paparan sistemik. Pencitraan menambahkan dimensi kedua, yang menunjukkan lokasi pelacak atau sinyal-terkait obat dan bagaimana perubahannya seiring waktu. Pencitraan molekuler spesifik target dapat menghubungkan distribusi jaringan dengan ketersediaan reseptor atau keterlibatan target, sementara pencitraan fungsional menawarkan bukti tambahan efek farmakodinamik.

Arahnya bukanlah pencitraan yang menggantikan PK/PD konvensional, namun kerangka yang lebih terintegrasi di mana paparan sistemik, distribusi jaringan, keterlibatan target molekuler, dan respons fungsional dibaca bersama-sama.

Untuk pengembangan obat translasi, pendekatan ini paling penting untuk terapi yang mana hubungan antara paparan plasma dan paparan-tempat-aksi sulit ditentukan hanya dengan pengambilan sampel konvensional.

PK/PD berbasis pencitraan memberikan dimensi spasial dan longitudinal yang melengkapi pengukuran farmakokinetik dan farmakodinamik konvensional.

PET dapat mengkarakterisasi-biodistribusi seluruh tubuh dan kinetika jaringan, sementara pelacak-spesifik target dapat menjelaskan pengikatan molekul atau keterlibatan target. MRI dan modalitas pencitraan anatomi lainnya menyediakan konteks struktural yang diperlukan untuk menafsirkan sinyal molekuler ini.

Dalam studi NHP, pengintegrasian pencitraan dengan PK plasma, biomarker, analisis jaringan, dan titik akhir fungsional memberikan karakterisasi yang lebih lengkap mengenai hubungan paparan-target-respons.

Prinsip utamanya bukanlah bahwa pencitraan menggantikan PK berbasis darah-. Lebih tepatnya,plasma PK menggambarkan paparan sistemik, sedangkan pencitraan dapat membantu menentukan bagaimana paparan tersebut diterjemahkan ke dalam distribusi jaringan dan farmakologi spesifik lokasi. Perbedaan ini semakin relevan untuk terapi SSP, biologi, terapi yang ditargetkan, dan modalitas lain di mana paparan jaringan tidak dapat disimpulkan secara andal hanya dari konsentrasi yang bersirkulasi saja.

Hubungi Prisys Biotek

Bacaan yang direkomendasikan

Pencitraan Molekuler dalam Model NHP Untuk Pengembangan Obat Translasional - Berita - Prisys

Keterlibatan Target PET Kuantitatif dalam NHPs Untuk Obat SSP

Pencitraan Biodistribusi PET pada Primata Non-Manusia

Biomarker Pencitraan Molekuler: Memajukan Penelitian Translasi dan Pengembangan Obat

Mengapa Pencitraan Molekuler NHP Sangat Penting Untuk Studi PET Translasi

Apa Itu Pencitraan Molekuler dan Mengapa Penting dalam Pengembangan Obat?

Studi Biodistribusi Radionuklida NHP: Pencitraan Molekuler Untuk Pengembangan Obat Translasional