Mengapa Model Hewan Berhasil atau Gagal dalam Pengembangan Obat

Pengembangan obat onkologi mempunyai masalah yang lazim. Seorang kandidat dapat mengecilkan tumor pada model hewan, menunjukkan respons-dosis yang bersih, dan mencapai target pada setiap pengujian molekuler, lalu hampir tidak melakukan apa pun pada pasien.

Jika hal ini terjadi, model jarang menjadi masalah utama. Seringkali pertanyaan yang diajukan kepada model tidak sesuai dengan apa yang sebenarnya ditunjukkan oleh model tersebut.

Model hewan bukanlah versi kecil dari kanker manusia. Ini adalah sistem eksperimental yang dibangun untuk mereproduksi beberapa ciri penyakit yang dipilih. Suatu model hanya berguna jika kesesuaian antara apa yang dipertahankan dan apa yang mendasari hipotesis terapeutik.

Jadi pertanyaan yang penting bukanlah “apakah model ini terlihat seperti kanker pada manusia?” Pertanyaannya adalah "apakah model ini menjaga biologi yang memutuskan apakah obat ini harus bekerja?"

Kanker bukanlah satu penyakit. Dua tumor dari organ yang sama dapat berbeda dalam hal mutasi, sinyal, stroma, pembuluh darah, infiltrasi imun, dan sensitivitas obat. Apa yang dapat diprediksi oleh suatu model bergantung pada fitur mana yang direproduksi.

Model dengan ekspresi target yang kuat mungkin sempurna untuk menunjukkan bahwa suatu obat mengikat targetnya, dan tidak berguna untuk memprediksi respons jika jalur hilir, suplai darah, atau konteks imun salah.

Perbedaan tersebut paling penting untuk terapi bertarget. Menunjukkan bahwa suatu obat mengenai targetnya adalah langkah pertama. Apakah pemblokiran target tersebut dapat mengubah penyakit adalah pertanyaan tersendiri, dan hal ini harus ditanyakan dalam sebuah sistem yang jawabannya memiliki arti.

Sunitinib mewujudkan hal ini. Ini adalah penghambat tirosin kinase multi-target dengan aktivitas anti-angiogenik. Dalam model tumor neuroendokrin pankreas, yang mana pembuluh darah yang digerakkan oleh VEGF-adalah pusat biologi tumor, model ini bekerja dengan baik. Dalam model adenokarsinoma duktal pankreas, di mana stroma padat dan pembuluh darah abnormal menciptakan lingkungan yang berbeda, gagasan yang sama gagal.

Obat yang sama, mekanisme yang sama, konteks penyakit yang berbeda. Sebuah model dapat menunjukkan aktivitas obat yang nyata dan tetap tidak memberi tahu Anda apa pun tentang pentingnya aktivitas tersebut bagi pasien.

Jadi pemilihan model harus dimulai dari mekanisme tindakan dan biologi yang diharapkan dapat mendorong respon. Jenis tumor saja tidak cukup untuk melanjutkan penyakit ini.

Kegagalan umum kedua: dengan asumsi bahwa ekspresi target sama dengan sensitivitas obat.

Cetuximab adalah kasus klasik. Ekspresi EGFR memberi tahu Anda bahwa targetnya ada di sana. Ini tidak memberitahu Anda apakah memblokir EGFR akan memperlambat tumor. Pada kanker kolorektal, status mutasi KRAS ternyata menentukan respon. Ketika KRAS aktif secara konstitutif, mematikan sinyal upstream di EGFR tidak banyak berubah.

Masalahnya tidak spesifik pada EGFR. Untuk setiap program yang ditargetkan, suatu model harus dicirikan oleh jaringan di bagian hilir target, bukan hanya target itu sendiri: mutasi, aktivitas jalur, status biomarker, tingkat reseptor yang menghubungkan pengikatan dengan efek.

Suatu obat dapat menyerang targetnya namun tetap gagal menggerakkan jalurnya, atau tumornya.

Batasan ini bukan hanya tentang kemanjuran. Keamanan penerjemahan juga terganggu, biasanya karena perbedaan spesies.

TGN1412 adalah kasus yang dikutip semua orang. Antibodi anti-CD28 lulus uji praklinis ekstensif, kemudian menyebabkan reaksi pelepasan sitokin yang parah pada sukarelawan sehat. Kesamaan biologis antar spesies bukanlah kesetaraan biologis.

Untuk terapi-modulasi imun seperti agonis, bispesifik, dan terapi sel, ekspresi reseptor, populasi sel imun, dan ambang aktivasi berbeda antar spesies, dan perbedaan tersebut dapat menyembunyikan risiko. Model untuk program semacam itu harus dipilih karena farmakologi yang relevan dilestarikan, bukan karena spesies tersebut secara umum terlihat-mirip manusia.

Jawaban praktisnya adalah berhenti mencari satu model terbaik.

Sistem yang berbeda menjawab pertanyaan yang berbeda. Model awal mengkonfirmasi mekanisme dan menentukan peringkat senyawa. Model kemanjuran in vivo menguji farmakologi, respons-paparan, biomarker, perkembangan. Jika farmakologi spesifik spesies atau relevansi manusia menjadi pertanyaan terbuka,NHPatau yang lainnyaterjemahansistem menambahkan apa yang tidak bisa dilakukan hewan pengerat.

Rantai yang umum mungkin berjalan: model mekanistik → model kemanjuran →PK/PDkarakterisasi → evaluasi biomarker → penilaian spesies translasi.

Setiap tautan menghilangkan ketidakpastian yang berbeda. Tujuannya bukanlah satu model yang melakukan segalanya. Ini adalah program yang terus mempersempit hal-hal yang tidak diketahui yang penting bagi klinik.

Volume tumor merupakan titik akhir standar dan jarang yang mencukupi.

Penelitian yang lebih baik menanyakan beberapa hal sekaligus. Apakah eksposur dalam model cukup tinggi untuk mendukung efek yang diharapkan? Apakah target benar-benar terlibat dalam paparan tersebut? Apakah keterlibatan menghasilkan perubahan hilir yang diharapkan? Bisakah molekul ataupencitraanbiomarker memisahkan responden dari-non-responden? Apakah model tersebut membawa konteks genetika, stroma, pembuluh darah, dan kekebalan tubuh yang relevan? Apakah dampaknya akan bertahan seiring berjalannya waktu, atau hanya penurunan awal pertumbuhan?

Hal ini paling penting untuk terapi yang manfaatnya tidak diperoleh dari penyusutan. Imunoterapi bertindak melalui infiltrasi dan aktivasi kekebalan; anti-angiogenik dapat mengubah struktur pembuluh jauh sebelum volume berpindah. Pencitraan dan biomarker molekuler menangkap apa yang tidak bisa dilakukan oleh kaliper.

Primata bukan-manusiabukanlah model onkologi universal, dan kedekatannya dengan manusia dalam pohon evolusi bukanlah alasan untuk menggunakannya.

Mereka mendapat tempat ketika pertanyaannya bergantung pada biologi yang tidak dapat direproduksi oleh hewan pengerat: farmakologi, fisiologi sistemik, biologi imun, PK/PD, atau prosedur yang mencerminkan klinik. Ukurannya juga memungkinkan pekerjaan longitudinal seperti pencitraan serial dan pengambilan sampel berulang, yang tidak dapat didukung oleh hewan kecil. Platform pencitraan Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) dibuat untuk pengukuran berulang dan sebanding secara klinis.

Faktor penentunya masih relevansi mekanistik. Studi NHP layak dilakukan ketika interaksi-target obat dan jalurnya dipertahankan dan pertanyaannya tidak dapat dijawab dalam sistem yang lebih sederhana.

Program onkologi praklinis dapat disusun berdasarkan empat pertanyaan.

1. Apakah obat berinteraksi dengan sasaran yang dituju? Sistem yang didefinisikan secara seluler dan molekuler menjawab hal ini. 2. Apakah interaksi tersebut menghasilkan biologi yang diharapkan? Penyakit-model in vivo yang relevan menjawab ini. 3. Apa yang mendorong respons atau resistensi? Genetika, biomarker, konteks imun, stroma, paparan: variabel yang menjelaskan mengapa suatu pengobatan berhasil pada satu model dan tidak pada model lain. 4. Seberapa baik temuan ini dapat sampai ke manusia? Hubungan PK/PD, data biomarker, reaktivitas silang spesies, pencitraan, dan, jika dibenarkan, studi NHP menginformasikan pemilihan dosis dan risiko klinis.

Hal ini mengalihkan diskusi dari "apakah modelnya bagus?" menjadi "apakah model tersebut memberi kita apa yang dibutuhkan dalam pengambilan keputusan selanjutnya?"

Tidak ada satu pun tipe model yang akan membawa ini. Keyakinan datang dari penggabungan bukti.

Bagi CRO dan pengembang, hal ini berarti menghubungkan model penyakit dengan farmakologi kuantitatif, analisis biomarker, dan pencitraan, dengan studi NHP yang dapat menambahkan sesuatu.Prisys Bioteknologicara kerjanya seperti ini: Model penyakit NHP dikaitkan dengan evaluasi PK/PD, analisis biomarker, patologi, dan pencitraan klinis-yang setara, di fasilitas khusus dengan staf ilmiah dan dokter hewan.

Intinya bukan pada hasil praklinis positif lainnya. Ini adalah rantai bukti di mana setiap eksperimen menghilangkan ketidakpastian tertentu.

Bagian tersulit dari pengembangan obat onkologi bukanlah kekurangan model hewan. Ini menanyakan pertanyaan klinis pada model yang tidak berisi jawabannya.

Sunitinib, cetuximab, dan TGN1412 menunjukkan tiga versi kesalahan yang sama: konteks penyakit yang salah, konteks molekuler yang salah, spesies yang salah.

Perbaikannya bersifat prosedural. Mulai dari mekanisme, kembali ke model, dan bangun rantai bukti tautan demi tautan: keterlibatan, farmakodinamik, kemanjuran, biomarker, PK/PD, keamanan, relevansi klinis. Lakukan itu, dan pekerjaan praklinis tidak lagi sekedar mencari hasil positif dan menjadi cara untuk menemukan masalah selagi masalah tersebut masih murah untuk diperbaiki.

Hubungi Prisys Biotek