Dalam penemuan obat, hasil in vitro sangat berpengaruh dalam pemilihan kandidat. Potensi biokimia, aktivitas seluler, selektivitas, dan stabilitas metabolik menggambarkan bagaimana suatu molekul berperilaku dalam sistem pengujian yang ditentukan. Apa yang tidak mereka jelaskan adalah apakah molekul tersebut akan mencapai paparan yang memadai atau menghasilkan aktivitas farmakologis secara in vivo.
Ekstrapolasi Data In Vitro Ke Paparan In Vivo
Perbedaan tersebut menjadi lebih penting karena program beralih dari molekul kecil konvensional menjadi antibodi, antibodi-konjugat obat (ADC), peptida, dan terapi oligonukleotida.
Pengujian in vitro mencirikan satu proses biologis atau fisikokimia pada suatu waktu, dalam kondisi terkendali. Disposisi obat in vivo mencerminkan efek gabungan dari penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, paparan jaringan, keterlibatan target dan farmakodinamik. Besarnya kontribusi masing-masing obat sangat bervariasi antar modalitas obat.
Modalitas-Disposisi Khusus
Stabilitas mikrosomal hati merupakan proxy yang lemah untuk pembersihan sistemik dengan sendirinya. Eliminasi ginjal dan empedu, aktivitas transporter, metabolisme usus, pengikatan protein plasma, distribusi jaringan dan penyerapan oral semuanya membentuk profil PK yang diamati. Stabilitas hepatosit menambah kumpulan data kedua, namun mekanisme pembersihan ekstrahepatik tetap berada di luar kedua pengujian tersebut.
Terapi antibodi berada dalam kerangka yang berbeda. Disposisi mereka umumnya tidak ditentukan oleh metabolisme yang dimediasi CYP-; paparan sistemik dan aktivitas farmakologis malah dipengaruhi oleh daur ulang FcRn, pembersihan yang dimediasi target-, distribusi jaringan, ekspresi target, dan sifat molekuler. Waktu paruh plasma yang panjang-sesuai dengan cakupan target yang buruk di lokasi tindakan.
ADC menumpuk beberapa variabel di atas satu sama lain. Setelah pemberian dosis, paparan antibodi, stabilitas konjugat, pembelahan linker, rasio obat-terhadap-antibodi (DAR), pelepasan muatan, dan pembentukan metabolit semuanya bergerak pada waktu yang sama. Antibodi total adalah satu angka dalam satu set yang juga mencakupADC utuhdan spesiesnya yang relevan secara farmakologis, dan tidak dapat menggantikan spesies lainnya.
Peptida dan oligonukleotida mengalami masalah yang sama. Waktu paruh peptida bergantung pada degradasi enzimatik, pembersihan ginjal, pengikatan protein, dan desain molekul, dan waktu paruh plasma yang lebih lama tidak menghasilkan perpanjangan aktivitas farmakodinamik yang proporsional. Untuk oligonukleotida, konsentrasi plasma sering kali kurang melacak aktivitas farmakologis dibandingkan distribusi jaringan, paparan intraseluler, dan modulasi berkelanjutan dari target RNA atau protein yang diinginkan.
Mengintegrasikan PK Dengan Titik Akhir PD
Konsekuensi dari desain penelitian sangatlah jelas:Data PK harus dibaca bersamaan dengan dua hal, di mana obat tersebut bekerja dan spesies molekuler mana yang relevan secara farmakologis.
Oleh karena itu, program praklinis dibacaPK bersama titik akhir PD, paparan jaringan, biomarker, keterlibatan target dan hasil fungsional. Jika suatu program membutuhkannya, pencitraan longitudinal dan penilaian perilaku kuantitatif akan menambah informasi mengenai perkembangan penyakit, respons jaringan, distribusi obat, atau perubahan fungsional. Platform penelitian translasi non-manusia primata (NHP) Prisys digabungkanModel penyakit NHPdengan farmakologi, evaluasi PK/PD, pencitraan dan titik akhir studi lainnya, disesuaikan dengan tujuan setiap program praklinis.
Studi terpadu mengajukan pertanyaan yang lebih sulit dibandingkan apakah suatu kandidat menghasilkan efek yang dapat diamati pada model hewan. Mereka menguji bagaimana paparan,keterlibatan target, farmakodinamik, kemanjuran dan keamananberhubungan satu sama lain, dan mereka memunculkan ketidakpastian translasi sebelum pengembangan klinis.
Data in vitro tetap menjadi dasar penemuan obat. Apa yang harus dibangun oleh penelitian praklinis adalah hubungan antara temuan tersebut dan paparan in vivo serta efek farmakologis.
