Prisys Biotech, didirikan pada tahun 2011, adalah CRO yang berspesialisasi dalampemodelan penyakit non-primata manusia (NHP).. Kami menawarkan solusi komprehensif untukstudi farmakologi dan efikasi, evaluasi keamanan, penelitian biomarker, dan validasi konsep mekanisme. Memanfaatkan model hewan unik kami, termasuk NHP, anjing percobaan, kami memberikan hasil yang kuat dan prediktif yang secara signifikan meningkatkan potensi translasi penelitian biomedis, mengurangi risiko kegagalan aplikasi klinis.
Penghalang darah-otak (BBB) adalah penghalang utama yang mencegah masuknya obat ke dalamsistem saraf pusat (SSP)dari pinggiran. Terutama terdiri dari kapiler otak, BBB mengatur keseimbangan ion dan transportasi nutrisi sekaligus bertindak sebagai penghalang terhadap zat berbahaya eksogen. Kapiler ini dibentuk oleh sel endotel mikrovaskuler otak, dikelilingi oleh perisit dan lamina basal setebal 30-40nm, dan ditutupi oleh kaki ujung astrositik di dekat neuron.
Meskipun BBB mengekspresikan beberapa protein pengangkut dan reseptor, jalur ini terutama dirancang untuk transportasi nutrisi. Zat yang larut dalam air dapat masuk melalui jalur paraseluler, sedangkan zat yang larut dalam lemak dapat berdifusi secara pasif atau diangkut secara aktif oleh protein transpor. Metode penting untuk melintasi BBB adalah transcytosis yang dimediasi reseptor (RMT), di mana zat endogen seperti zat besi/transferin, insulin, dan lipoprotein memasuki otak. Namun, sebagian besar molekul kecil dan hampir semua molekul besar biasanya kesulitan melintasi BBB karena sambungan ketat dan protein transporter ABC.
Reseptor Transferin (TfR)
Reseptor transferin memiliki dua subtipe: TfR1 dan TfR2. TfR1 secara selektif sangat diekspresikan dalam sel endotel kapiler otak dan memfasilitasi endositosis dan transsitosis transferin (Tf). Dikenal sebagai CD71, TfR1 adalah glikoprotein transmembran tipe II yang dibentuk oleh dua subunit 90 kDa yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. TfR2 juga mengikat Tf dalam sirkulasi, namun peran fisiologisnya adalah menjaga kadar zat besi dibandingkan penyerapan zat besi dalam sel. Ligan untuk TfR, sistem pengiriman seperti liposom atau nanopartikel, dan antibodi spesifik reseptor dapat melintasi BBB melalui jalur ini.
Misalnya, antibodi transferrin anti-tikus terkonjugasi EGF-terkonjugasi radiolabel telah digunakan untuk pencitraan tumor otak. Studi tentang antibodi bispesifik yang menargetkan TfR dan BACE1 ( -secretase-1) untuk penyakit Alzheimer menemukan bahwa afinitas yang lebih tinggi terhadap TfR menyebabkan lebih banyak TfR memasuki lisosom dan terdegradasi. Oleh karena itu, afinitas TfR yang optimal sangat penting untuk pengiriman antibodi yang efektif ke otak, sehingga meningkatkan paparan pada lokasi target.
Reseptor Insulin (IR)
Selain diekspresikan secara tinggi di hati dan usus, reseptor insulin juga terdapat di BBB, yang berfungsi sebagai jalur utama insulin masuk ke otak. Demikian pula, obat atau molekul lain berpotensi masuk ke otak melalui reseptor ini, asalkan obat atau molekul tersebut dapat berikatan dengannya.
Misalnya, peptida A 1-40 berlabel radiologi yang terkonjugasi dengan antibodi reseptor insulin meningkatkan konsentrasi peptida otak pada monyet rhesus dibandingkan dengan antibodi tak terkonjugasi. Selain itu, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) yang terkonjugasi dengan antibodi reseptor insulin menunjukkan peningkatan konsentrasi otak pada monyet rhesus. Pendekatan ini berhasil mengirimkan -L-iduronidase ke otak untuk mengobati mucopolysaccharidosis, suatu kelainan penyimpanan lisosom.
Reseptor Lipoprotein Densitas-Rendah (LDLR)
LDLR, protein multifungsi, diekspresikan di kapiler otak. LDL atau lipoprotein lain yang mengandung ApoB100 atau ApoE dapat berikatan dengan LDLR, memfasilitasi penyerapan lipid oleh sel. Proses ini, yang dikenal sebagai jalur reseptor LDL, memungkinkan molekul besar diangkut melintasi sel endotel otak.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kolesterol-siRNA terkonjugasi yang menargetkan mRNA OAT3, yang tertanam dalam lipoprotein endogen, berhasil mengirimkan siRNA ke otak pada tikus, sehingga memberikan pendekatan pembungkaman gen yang potensial untuk penyakit otak.
Reseptor Lipoprotein Kepadatan Rendah--Protein Terkait 1 (LRP1)
LRP1, serupa struktur dan fungsinya dengan LDLR, mengangkut ligan melintasi BBB, termasuk protein A, aktivator plasminogen jaringan, Apo-E2, dan Apo-E3. LRP1 memediasi penghabisan protein dari otak, menjadikannya target potensial untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif.
Reseptor Leptin (LepR)
Leptin, hormon peptida yang terdiri dari 167 asam amino, mengatur berat badan dengan mengikat reseptor leptin di nukleus arkuata dan melintasi BBB melalui transcytosis. Kerusakan atau hilangnya reseptor leptin dapat menyebabkan obesitas. Para peneliti telah berhasil mengirimkan nanopartikel yang terkonjugasi dengan asam amino rangkaian leptin utama ke otak hewan pengerat.
Reseptor untuk Produk Akhir Glikasi Tingkat Lanjut (RAGE)
RAGE, reseptor transmembran superfamili imunoglobulin 35 kDa, diekspresikan secara luas di berbagai sel, termasuk sel endotel, sel otot polos, dan neuron. RAGE berinteraksi dengan protein A, memediasi transpornya melintasi BBB. Berbeda dengan LRP1, yang memfasilitasi penghabisan protein A, RAGE mengangkut A dari perifer ke otak.
Reseptor Pemulung (SR)
Ditemukan di makrofag, SR memediasi penyerapan dan degradasi LDL yang dimodifikasi. SR diekspresikan dalam sel endotel mikrovaskuler otak, memfasilitasi penyerapan polianion seperti protein tersuksinilasi. SR I dan II diekspresikan dalam pembuluh mikro otak, dengan SR I memediasi penyerapan vitamin E pada babi.
Kesimpulan
BBB melindungi otak dengan mencegah masuknya zat berbahaya, sekaligus membiarkan nutrisi penting melewatinya. Transcytosis yang dimediasi reseptor-menawarkan rute potensial bagi bahan biologis untuk memasuki otak. Dengan mengkonjugasikan reseptor yang relevan seperti transferin atau mengembangkan antibodi dan peptida spesifik reseptor, peneliti dapat memanfaatkan jalur ini untuk penghantaran obat. Meskipun TfR dan IR adalah reseptor yang paling banyak dipelajari untuk penghantaran obat SSP, reseptor lain seperti LRP1, LRP2, LepR, RAGE, dan SR juga memiliki potensi, meskipun dengan tantangan yang lebih besar.
Mengembangkan obat untukpenyakit SSPmasih sulit dilakukan, dengan sedikitnya terobosan dalam pengobatan kondisi seperti penyakit Alzheimer dan glioma. Transcytosis yang dimediasi-reseptor adalah strategi yang menjanjikan, dan kemajuan dalam teknologi penyampaian dapat membuka jalan bagi pengobatan baru untuk gangguan SSP.
Prisys Biotech menawarkan yang canggihModel penyakit NHPdan layanan komprehensif dalam studi farmakologi dan khasiat hewan besar untuk mendukung upaya penelitian dan pengembangan Anda. Pengalaman kami yang luas dan model inovatif kami memastikan hasil yang kuat dan prediktif, meningkatkan potensi translasi penelitian biomedis Anda. Untuk lebih jelasnya, silakan kunjungi situs web kami.
