Apa saja persyaratan farmakodinamik untuk aplikasi obat baru?

Farmakodinamik (PD)merupakan komponen inti dari pengembangan obat nonklinis. Ini menghubungkan paparan obat dengan aktivitas biologis, mekanisme kerja, dan respons terapeutik. Untuk Penerapan Obat Baru (NDA), tidak ada daftar percobaan PD yang cocok untuk setiap obat: isi paket farmakodinamik bergantung pada modalitas, mekanisme, indikasi, populasi pasien, dan tahap pengembangan.

Pertanyaan yang berguna bukanlah volume data PD. Pertanyaannya adalah apakah data tersebut mendukung mekanisme yang diusulkan, menunjukkan aktivitas farmakologis pada paparan yang ingin digunakan oleh program, dan memberikan jembatan yang dapat dipertahankan dalam pengembangan klinis. Sebagian besar program mencapai tujuan tersebut dengan strategi terintegrasi: keterlibatan target, titik akhir farmakodinamik fungsional,analisis paparan-respons, biomarker, dan studi translasi.

Farmakodinamik menggambarkan pengaruh suatu obat terhadap sistem biologis, dan dalam pengembangan praklinis, hal ini menjawab empat pertanyaan praktis: apakah obat mencapai target yang diinginkan, apakah obat tersebut memodulasi target tersebut atau jalur hilirnya sesuai yang diharapkan, apakah besaran efeknya sesuai dengan dosis atau paparannya, dan apakah efeknya dapat dikaitkan dengan titik akhir yang dapat diukur pada manusia.

Farmakokinetik (PK)menggambarkan apa yang dilakukan tubuh terhadap suatu obat: penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. Kedua kumpulan data tersebut menjawab pertanyaan yang berbeda, dan titik akhir PD menjadi hal yang paling penting ketika suatu mekanisme mengaktifkan distribusi jaringan, keterlibatan target, atau modulasi jalur yang tidak dapat diungkapkan oleh konsentrasi plasma sistemik saja.

Keterlibatan target adalah pengukuran, langsung atau tidak langsung, interaksi antara obat dan target molekuler yang dituju. Pembacaannya bergantung pada modalitas: hunian reseptor, penghambatan enzim, pengikatan ligan, sinyal hilir, atau biomarker terkait mekanisme lainnya, dan harus diambil di jaringan tempat mekanisme tersebut benar-benar beroperasi.

Pengikatan dalam uji in vitro tidak dengan sendirinya membuktikan keterlibatan target secara in vivo. Obat harus mencapai jaringan yang bersangkutan pada konsentrasi yang cukup dan tetap aktif secara farmakologis dalam lingkungan tersebut.

Program SSP adalah tempat di mana hal ini menjadi sulit. Sawar darah-otak, distribusi jaringan regional, aktivitas transporter, dan metabolisme lokal semuanya menentukan apakah paparan sistemik berubah menjadi aktivitas farmakologis di otak. Oleh karena itu, program SSP cenderung memerlukan lebih dari satu pendekatan, yang mengukur paparan jaringan, keterlibatan target, dan efek farmakodinamik hilir secara berdampingan. Studi primata non-manusia (NHP) menambahkan lapisan translasi ketika anatomi, fisiologi, atau farmakologi yang relevan dengan kondisi manusia kurang terwakili dalam model konvensional.

Sebuah studi farmakodinamik yang hanya menunjukkan suatu obat mempunyai efek melakukan separuh tugasnya. Data dosis-respons menambahkan separuh lainnya: di mana aktivitas farmakologis dimulai, seberapa besar respons yang didapat, apakah respons tersebut mendatar, dan bagaimana perubahan tersebut melacak dosis atau paparan sistemik.

Dibaca bersama dengan data PK atau toksikokinetik, analisis respons-paparan memberikan interpretasi mekanistik mengenai hubungan antara paparan sistemik dan aktivitas biologis.

Desain mengikuti mekanisme dan titik akhir. Beberapa efek farmakodinamik diukur secara langsung. Yang lain memerlukan biomarker pengganti atau pembacaan fungsional hilir.

Terapi SSP sering kali dilacak melalui biomarker cairan serebrospinal (CSF), okupansi reseptor, perubahan neurokimia, titik akhir pencitraan, atau pengukuran perilaku kuantitatif. Di luar SSP, titik akhir PD biasanya mencakup biomarker inflamasi, parameter metabolik, pengukuran fisiologis, atau pembacaan pencitraan terkait penyakit.

Yang penting adalah titik akhir tersebut cukup sensitif, cukup dapat direproduksi, dan terhubung secara biologis dengan mekanisme yang sedang diuji.

Menghubungkan temuan farmakodinamik dalam model eksperimental ke titik akhir yang dapat diukur pada pasien adalah salah satu masalah yang terus berlanjut dalam pengembangan obat. Farmakodinamik translasi menutup kesenjangan tersebut dengan menghubungkan biomarker nonklinis atau titik akhir fungsional dengan biomarker klinis, sehingga hasil yang diperoleh pada hewan dapat menentukan pemilihan dosis pada manusia.

Abiomarker translasiakan lebih berguna bila memiliki hubungan biologis yang jelas dengan mekanisme obat dan dapat diukur dengan metodologi yang sebanding antar spesies. Hal ini merupakan salah satu alasan untuk menetapkan strategi PD sejak dini dibandingkan menyusunnya setelah studi klinis dimulai.

Ambil program praklinis yang bertumpu pada biomarker spesifik jaringan tanpa uji klinis. Nilainya untuk pemilihan dosis selanjutnya atau pembuktian mekanisme terbatas. Biomarker yang dapat diukur baik dalam studi NHP maupun pada manusia memberikan jembatan yang jauh lebih langsung.

Studi NHP berkontribusi di sini ketika mereka memungkinkan pengumpulan sampel yang relevan secara klinis atau penilaian titik akhir yang tidak dapat direproduksi oleh model hewan yang lebih kecil: pengambilan sampel CSF, pencitraan, pengukuran fisiologis, penilaian perilaku kuantitatif.

Aktivitas farmakologis tidak terbatas pada efek terapeutik yang diinginkan. Suatu obat juga berinteraksi dengan sistem biologis di luar targetnya, dan farmakologi keselamatan mengevaluasi konsekuensi terhadap fungsi fisiologis yang paling penting bagi keselamatan pasien, terutama fungsi kardiovaskular, pernapasan, dan sistem saraf pusat.

Farmakologi keamanan dan PD yang berorientasi pada kemanjuran memiliki tujuan yang berbeda, namun kedua kumpulan data lebih mudah diinterpretasikan dalam satu kerangka paparan. Mengetahui konsentrasi obat yang terkait dengan efek yang diinginkan dan tidak diinginkan menempatkan aktivitas farmakologis dan batas keamanan pada skala yang sama.

Farmakologi keamanan bukanlah perpanjangan dari studi PD kemanjuran. Desain, titik akhir, dan interpretasinya mengikuti panduan peraturan yang berlaku dan properti kandidat.

Hasil PD lebih berarti bila dibandingkan dengan paparan obat. Respons biologis tanpa data paparan sulit untuk diinterpretasikan, sedangkan data PK saja tidak dapat menentukan apakah paparan yang dicapai cukup untuk menghasilkan efek farmakologis yang diinginkan, itulah sebabnya ketiga kumpulan data biasanya dianalisis sebagai satu rantai.

Gabungkan PK,toksikokinetika (TK), dan PD, dan Anda mendapatkan kerangka paparan-respons:

Paparan → Keterlibatan Target → Efek Farmakologis → Respon Fungsional atau Terkait Penyakit

Rantai tersebut membuat pemilihan dosis untuk penelitian berikutnya menjadi mudah dilakukan, dan inilah cara Anda menilai apakah paparan yang dicapai pada model hewan relevan dengan paparan klinis yang diinginkan. Hubungannya berbeda berdasarkan modalitas: molekul kecil, antibodi, peptida, oligonukleotida, dan terapi sel atau gen masing-masing memerlukan pendekatan berbeda terhadap paparan dan penilaian PD.

Studi NHP bukanlah persyaratan standar dalam setiap program pengembangan obat. Nilainya terletak pada pertanyaan ilmiah dan pada seberapa banyak biologi relevan yang diberikan oleh suatu spesies yang tidak dapat diberikan oleh model lain. Oleh karena itu, pembenaran untuk menggunakan model tersebut harus didasarkan pada tujuan program dan bukan berdasarkan kerangka acuan.

Dalam hal ini, penelitian NHP menggabungkan titik akhir farmakologis dengan pengambilan sampel, pencitraan, fisiologi, atau penilaian perilaku yang relevan secara klinis.

Di SSP, penelitian NHP mendukung biomarker CSF, efek farmakodinamik terkait otak, titik akhir neurobehavioral, dan tindakan berbasis pencitraan. Modalitas pencitraan seperti MRI, PET/CT, dan CT memungkinkan penilaian longitudinal terhadap perkembangan penyakit, perubahan jaringan, biodistribusi, atau respons farmakologis tanpa hanya bergantung pada pengumpulan jaringan terminal. Kemampuan tersebut terbayar ketika pertanyaan memerlukan pengukuran berulang pada hewan yang sama, bukan perbandingan antar titik waktu terminal.

Titik akhir perilaku menambahkan lapisan fungsional. Tiga dimensi otomatisanalisis perilakumengukur perubahan gerakan, postur, penggerak, garukan, dan perilaku terkait. Jika perubahan fungsional merupakan bagian dari mekanisme terapeutik, pengukuran tersebut melengkapi biomarker molekuler dan pencitraan.

Sebuah titik akhir hanya berguna jika penelitian yang menghasilkannya. Kontrol, pengukuran awal, pemilihan dosis, jadwal pengambilan sampel, kinerja pengujian, analisis statistik, dan variabilitas biologis model semuanya menentukan apakah pembacaan farmakodinamik akan bertahan ketika orang lain mencoba mereproduksinya.

Dalam desain memanjang, pengukuran berulang menambah informasi tentang lintasan individu dan respons pengobatan.

Perbandingan lintas spesies adalah masalah yang lebih sulit. Ketika hewan pengerat, NHP, dan manusia dipelajari dengan pengujian yang berbeda atau titik akhir yang berbeda, perbedaan yang nyata kemungkinan besar berasal dari metodologi pengujian dan dari biologi. Oleh karena itu, perencanaan translasi dimulai dari pertanyaan klinis yang dimaksudkan dan berjalan mundur ke model nonklinis dan titik akhir PD.

Tidak ada studi farmakodinamik yang dapat mendefinisikan paket NDA yang memadai. Paket yang koheren menjawab pertanyaan-pertanyaan yang penting bagi masing-masing program, dan dalam praktiknya strategi PD membangun rantai logis yang dimulai dari paparan obat melalui keterlibatan target dan mekanisme hingga titik akhir fungsional atau terkait penyakit yang dapat diterjemahkan ke dalam terjemahan klinis.

Paparan Obat → Keterlibatan Target → Mekanisme → Respon Farmakologis → Titik Akhir Fungsional atau Penyakit yang Relevan → Terjemahan Klinis

Bukti yang dibutuhkan pada setiap langkah berbeda-beda. Molekul kecil yang menargetkan reseptor, antibodi, oligonukleotida, dan produk terapi gen masing-masing memerlukan strategi PD yang berbeda. Program SSP, onkologi, imunologi, metabolik, dan pernapasan bekerja dengan titik akhir farmakodinamik yang sangat berbeda.

Paket PD yang besar belum tentu kuat. Yang penting adalah apakah masing-masing titik akhir menjawab pertanyaan ilmiah tertentu dan memberi masukan pada interpretasi paparan-respons dan mekanisme.

Farmakodinamik termasuk dalam kerangka translasi berkelanjutan dan bukan bagian NDA yang berdiri sendiri. Pada awal pengembangannya, studi PD mengkonfirmasi mekanisme dan menunjukkan bukti farmakologi; selama seleksi kandidat dan pengembangan nonklinis, mereka mendukung pemilihan dosis dan paparan serta mengkarakterisasi hubungan antara kemanjuran dan keamanan.

Ketika suatu program mendekati pengembangan klinis, biomarker translasi dan titik akhir yang relevan secara klinis menjadi lebih berpengaruh. Merencanakan strategi PD di seluruh tahap pembangunan; dikumpulkan secara retrospektif untuk pengajuan peraturan, hal ini jarang dapat disatukan.

Bagi CRO yang mendukung program ini, pekerjaan ini bukanlah serangkaian eksperimen yang terisolasi. Farmakologi translasi bergantung pada pemilihan model, desain penelitian, pengumpulan sampel, metode analisis, dan interpretasi yang diperlakukan sebagai satu alur kerja.

Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (浦灵生物, Prisys Biotech) menjalankan penelitian primata non-manusia di berbagai bidang terapi, menggabungkan model penyakit NHP dengan evaluasi PK/PD, pencitraan setara klinis, penilaian perilaku, dan analisis biomarker sesuai kebutuhan ilmu pengetahuan. Tujuannya adalah data yang dapat dibaca dalam kerangka translasi yang lebih luas dan bukan sebagai hasil yang terisolasi.

Persyaratan farmakodinamik untuk NDA tidak terbatas pada daftar percobaan yang tetap. Isi kemasannya meliputi obat, mekanismenya, indikasinya, tahap pengembangannya, dan strategi regulasinya.

Pengujiannya adalah apakah bukti nonklinis menunjukkan hubungan yang kredibel antara paparan, keterlibatan target, aktivitas farmakologis, titik akhir terkait kemanjuran, dan keamanan. Didesain sebagai suatu kumpulan, data PD menjelaskan mengapa suatu efek terjadi, pada paparan apa efek tersebut terjadi, dan bagaimana temuan tersebut diharapkan dapat diterjemahkan ke dalam perkembangan klinis.

Pertanyaan operatifnya bukanlah berapa banyak data PD yang dibutuhkan. Bukti farmakodinamik inilah yang menunjukkan hubungan yang meyakinkan antara obat, mekanismenya, dan efek klinis yang diinginkan.

Hubungi Prisys Biotek