Proyeksi Dosis Manusia Ac-225 Dari Pencitraan NHP

Untuk program molekul kecil atau antibodi konvensional, dosis awal dalam studi first-in-human (FIH) biasanya dipertimbangkan dalam kaitannya dengan dosis massal, paparan sistemik, farmakologi, dan toksikologi. Perkembangan radiofarmasi menambahkan variabel lain: aktivitas yang diberikan menentukan berapa banyak radiasi yang dikirimkan ke tumor dan jaringan sehat.

Untuk sebuahterapi aktinium-225 (Ac-225).Oleh karena itu, pertanyaan yang relevan bukan hanya seberapa banyak senyawa yang mencapai sirkulasi. Penyelidik juga perlu memperkirakan di mana bahan radiolabel terakumulasi, berapa lama bahan tersebut berada di setiap organ, dan berapa dosis radiasi yang diserap. Hubungan dosis tumor-ke-organ merupakan bagian penting dari penilaian ini, namun hal ini dipertimbangkan bersamaan dengan farmakologi, toksisitas, manufaktur, dan bukti nonklinis lainnya.

Praklinispencitraan molekulerdapat memberikan sebagian dari bukti ini. Vektor penargetan dapat diberi label dengan pencitraan radionuklida yang sesuai dan diikuti dengan pencitraan serial PET atau SPECT pada primata non-manusia (NHPs). Data aktivitas waktu tingkat organ yang dihasilkan dapat digunakan untuk memperkirakan waktu tinggal dan dukungandosimetriperhitungan. Data ini kemudian dapat diskalakan ke model referensi manusia untuk menginformasikan perkiraan awal aktivitas Ac-225.

Artikel ini adalah seri ketiga berdasarkanWebinar pencitraan molekuler Prisys Biotech. Artikel sebelumnya menjelaskanbiodistribusi seluruh tubuh di NHPmenggunakan pencitraan serial dan pengukuran %ID/g. Data distribusi tersebut dapat memberikan masukan pada alur kerja dosimetri, asalkan pelacak, pelabelan kimia, kuantifikasi gambar, dan konstruksi terapeutik cukup sebanding untuk analisis yang dimaksudkan.

Mengapa dosis radiofarmasi memerlukan lebih dari PK plasma

Dalam program pengembangan konvensional, margin keamanan berbasis paparan sering kali diperoleh dari parameter PK plasma seperti area di bawah kurva (AUC), konsentrasi maksimum, dan pembersihan, serta temuan toksikologi. Radiofarmasi memerlukan penilaian tambahan terhadap aktivitas terkait jaringan dan dosis radiasi.

Ac-225 adalah radionuklida pemancar alfa dengan waktu paruh fisik sekitar 10 hari. Partikel alfa mempunyai jangkauan jaringan yang pendek, umumnya pada urutan beberapa diameter sel, dan menyimpan energinya dekat dengan lokasi peluruhan. Akibatnya, efek biologis sangat bergantung pada lokasi dan waktu tinggal radionuklida. Organ yang membatasi aktivitasnya mungkin termasuk ginjal, hati, sumsum tulang, atau kelenjar ludah, tergantung pada vektor sasaran, khelator, formulasi, rute pemberian, dan disposisi biologis.

Sebelum seorang pasien dirawat, tim pengembangan memerlukan perkiraan distribusi aktivitas dari waktu ke waktu di organ-organ yang relevan dengan kemanjuran dan keamanan. Dalam praktiknya, hal ini memerlukan kurva waktu-aktivitas untuk jaringan dan organ target yang berisiko. Studi jaringan terminal dapat memberikan pengukuran langsung, namun setiap hewan umumnya menyumbangkan data dari satu titik waktu yang dijadwalkan. Oleh karena itu, kursus penuh waktu memerlukan beberapa kelompok terminal, dan pengukurannya dipengaruhi oleh variabilitas antar hewan.

Pencitraan hewan besar menambahkan komponen in vivo yang memanjang. Hal ini tidak menghilangkan kebutuhan akan pengukuran jaringan secara langsung, namun dapat menunjukkan bagaimana aktivitas terkait organ berubah seiring waktu pada subjek yang sama.

Bagaimana dosimetri berbasis pencitraan dilakukan

Pendekatan umumnya adalah dengan menggunakan pencitraan radionuklida pada vektor penargetan yang sama atau sangat cocok yang akan membawa radionuklida terapeutik. Artikel uji berlabel diberikan, seringkali pada massa pelacak dalam desain mikrodosis, dan hewan menjalani pencitraan serial PET atau SPECT.

Pilihan modalitas pencitraan dan radionuklida bergantung pada kinetika biologis vektor. Isotop berumur pendek mungkin cocok untuk molekul kecil dengan distribusi dan pembersihan cepat. Isotop yang berumur lebih panjang mungkin diperlukan untuk antibodi atau vektor lain dengan serapan dan retensi jaringan yang lebih lambat.

Gambar serial diproses untuk memperkirakan aktivitas di organ atau wilayah tertentu yang telah ditentukan. Data aktivitas tingkat organ yang dihasilkan diplot dari waktu ke waktu dan diintegrasikan untuk memperkirakan waktu tinggal. Waktu tinggal kemudian digabungkan dengan karakteristik peluruhan fisik dan data emisi radionuklida terapeutik yang dimaksudkan, seperti Ac-225, dalam model dosis serap.

Estimasi NHP selanjutnya dapat diskalakan ke model referensi manusia. Langkah ini memperhitungkan perbedaan massa tubuh, massa organ, dan, bergantung pada model, parameter anatomi lainnya. Outputnya adalah perkiraan dosis serap per unit aktivitas yang diberikan untuk organ-organ yang termasuk dalam model. Hal ini dapat digunakan untuk membandingkan paparan jaringan target dengan paparan pada organ yang mungkin membatasi aktivitas pengobatan.

Perhitungannya tidak terlepas dari asumsi biologis. Hal ini bergantung pada kualitas data gambar, segmentasi organ, kalibrasi, model kinetik yang dipilih, hubungan antara pelacak pencitraan dan konstruksi terapeutik, dan penanganan ketidakpastian selama penskalaan antarspesies.

Studi kasus: serial NHP SPECT dan proyeksi dosis Ac-225

Webinar tersebut menjelaskan kemampuan penelitian translasi NHP Prisys Biotech danradiokimiadan kemampuan pencitraan molekuler.

Dalam kasus yang disajikan, artikel uji radiolabel diberikan secara intravena ke NHP. Pencitraan serial SPECT kemudian digunakan untuk mengikuti distribusi seluruh tubuh dari waktu ke waktu. Data aktivitas tingkat organ dianalisis untuk mendukung penghitungan dosimetri radionuklida, dan hasil NHP diskalakan ke model referensi berat badan manusia untuk proyeksi aktivitas Ac-225.

Kumpulan data pencitraan yang sama dapat mendukung dua analisis terkait. Yang pertama adalah penilaian biodistribusi, yang menggambarkan sinyal terkait organ dan mungkin mencakup pengukuran seperti %ID/g. Yang kedua adalah analisis dosimetri, yang menggunakan waktu aktivitas untuk memperkirakan waktu tinggal dan dosis serap. Analisis-analisis ini saling terkait namun tidak dapat dipertukarkan. Hasil biodistribusi tidak secara otomatis merupakan perkiraan dosis serap yang tervalidasi, dan hasil dosimetri tetap bergantung pada asumsi yang digunakan dalam perhitungan.

Desain memanjang juga menghindari perlakuan setiap titik waktu sebagai pengamatan yang sepenuhnya terpisah. Pencitraan berulang pada hewan yang sama dapat mengurangi kontribusi variasi antar subjek terhadap perjalanan waktu yang diamati. Apakah hal ini dapat mengurangi jumlah hewan terminal tergantung pada tujuan penelitian dan jumlah konfirmasi ex vivo yang diperlukan.

Memilih pengganti pencitraan

Seleksi radionuklida harus mengikuti jangka waktu biologis yang diharapkan dan sifat kimia dari vektor sasaran. Tim peneliti perlu mempertimbangkan dua waktu paruh yang terpisah:

1. waktu paruh fisik radionuklida pencitraan; Dan
2. waktu paruh biologis molekul berlabel dalam darah dan jaringan.

Isotop pencitraan harus tetap terdeteksi cukup lama untuk menangkap fase distribusi dan pembersihan yang relevan. Misalnya, galium-68 memiliki waktu paruh fisik sekitar 68 menit. Hal ini mungkin cocok untuk beberapa molekul yang terdistribusi dengan cepat, namun biasanya tidak menangkap kinetika antibodi yang bersirkulasi selama berhari-hari atau berminggu-minggu. Radionuklida yang berumur lebih panjang, seperti zirkonium-89 untuk PET atau yodium-125 untuk SPECT, dapat dipertimbangkan untuk proses biologis yang lebih lambat jika label kimia dan desain penelitian sesuai. Fluor-18 mungkin cocok untuk senyawa dengan kinetika yang lebih cepat.

Waktu paruh fisik hanyalah salah satu bagian dari keputusan. Label harus tetap berhubungan dengan vektor selama periode yang dimodelkan, dan prosedur pelabelan tidak boleh mengubah distribusi atau aktivitas biologis vektor secara signifikan. Aktivitas spesifik, kemurnian radiokimia, formulasi, stabilitas, dan hubungan antara konstruksi pencitraan dan konstruksi terapeutik semuanya memerlukan penilaian.

Label pengganti tidak secara otomatis mereproduksi perilaku konstruksi berlabel Ac-225. Perbedaan radionuklida, khelator, aktivitas spesifik, integritas molekuler, atau formulasi dapat mengubah distribusi. Oleh karena itu, proyeksi tersebut harus didasarkan pada alasan komparabilitas yang terdokumentasi, bukan hanya berdasarkan substitusi isotop saja.

Apa yang dapat disumbangkan oleh penelitian ini

Studi dosimetri berbasis pencitraan dapat memberikan:

• data aktivitas waktu tingkat organ untuk jaringan target dan organ terkait;
• perkiraan waktu tinggal dan dosis serap per unit aktivitas yang diberikan;
• perbandingan paparan jaringan target dengan aktivitas di organ yang mungkin membatasi pengobatan;
• informasi biodistribusi dari kumpulan data pencitraan serial yang sama; Dan
• informasi yang dapat dipertimbangkan bersama dengan data PK, toksikologi, farmakologi, dan manufaktur ketika aktivitas FIH dievaluasi.

Nilai keluaran ini bergantung pada desain penelitian dan validasinya. Hal ini harus digambarkan sebagai perkiraan atau proyeksi, bukan sebagai pengukuran langsung dari dosis pasien di masa depan.

Apa yang tidak dapat dibuat oleh proyeksi dengan sendirinya

Beberapa sumber ketidakpastian perlu tetap terlihat dalam penafsiran.

Pertama, proyeksi bergantung pada asumsi bahwa pelacak pencitraan melaporkan distribusi konstruksi terapeutik. Perbedaan dalam stabilitas label, khelasi, formulasi, atau integritas molekuler dapat menyebabkan ketidaksesuaian antara bahan yang dicitrakan dan produk Ac-225 masa depan.

Kedua, Ac-225 meluruh melalui rantai radionuklida anak. Rekoil nuklir selama peluruhan alfa dapat mempengaruhi retensi produk turunan di khelator dan dapat menyebabkan redistribusi beberapa produk turunan setelah peluruhan. Pencitraan vektor induk tidak sepenuhnya mengkarakterisasi distribusi setiap isotop anak. Oleh karena itu, redistribusi dan retensi anak memerlukan pertimbangan terpisah dalam model dosimetri dan dalam penilaian keamanan secara keseluruhan.

Ketiga, pencitraan tingkat organ tidak dapat menyelesaikan distribusi energi partikel alfa dalam skala mikrometer di dalam jaringan. Dua wilayah dalam organ yang sama mungkin menerima dosis seluler yang berbeda meskipun rata-rata aktivitas organnya tampak serupa. Mikrodosimetri dan lokalisasi seluler memerlukan metode di luar PET atau SPECT rutin.

Keempat, penskalaan antarspesies merupakan langkah berbasis model. Anatomi dan fisiologi NHP mungkin memberikan konteks yang berguna untuk beberapa program, namun hubungan NHP dengan manusia tidaklah pasti. Massa organ, ekspresi reseptor, metabolisme, penanganan ginjal, dan imunogenisitas semuanya dapat mempengaruhi disposisi klinis.

Oleh karena itu, proyeksi dosis praklinis harus dijadikan sebagai masukan dalam perencanaan FIH. Pencitraan klinis dan pengukuran farmakokinetik setelah pemberian awal diperlukan untuk menilai seberapa baik proyeksi praklinis menggambarkan biodistribusi pasien dan untuk menyempurnakan keputusan aktivitas selanjutnya.

Mengapa memasukkan NHP dalam studi dosimetri?

Studi pada hewan pengerat tetap penting untuk pekerjaan awal biodistribusi, farmakologi, dan toksikologi. NHP dapat menambahkan informasi ketika pertanyaan perkembangannya bergantung pada anatomi hewan yang lebih besar, akses vaskular, dimensi organ, biologi reseptor, atau pencitraan serial dalam kondisi yang mendekati prosedur klinis yang direncanakan.

Pencitraan NHP dapat menghasilkan observasi berulang dari hewan yang sama, yang berguna saat memperkirakan bentuk kurva aktivitas waktu organ. Hal ini juga dapat memberikan konteks seluruh tubuh untuk organ yang sulit dinilai hanya dari PK plasma. Keunggulan ini tidak menjadikan data NHP unggul secara universal, dan spesies harus dipilih berdasarkan target, vektor, mekanisme terapeutik, kinetika yang diharapkan, dan strategi regulasi.

Studi pencitraan molekuler dan dosimetri di Prisys Biotech

Prisys Biotech mendukung studi pencitraan molekuler NHP yang dapat mencakup pemilihan radiolabel, pelabelan, serial PET/CT atau SPECT/CT, analisis gambar tingkat organ, dan integrasi dengan PK, biomarker, farmakologi, dan penilaian keamanan. Webinar tersebut menjelaskan tentang radiokimia, pelabelan isotop, persiapan pasca pelabelan, pemurnian, dan prosedur kendali mutu.

Alur kerja yang sesuai bergantung pada artikel pengujian dan pertanyaan pengembangan. Sebelum penelitian dimulai, tim harus menentukan konstruksi terapeutik, pengganti pencitraan, pelabelan kimia, jendela kinetik yang diharapkan, organ yang diteliti, metode kuantifikasi gambar, rencana konfirmasi ex vivo, dan model yang digunakan untuk penskalaan manusia.

Untuk program Ac-225, tujuan penelitian ini adalah untuk membangun rantai bukti yang dapat dilacak mulai dari distribusi vektor berlabel radio hingga perkiraan waktu tinggal dan dosis serap. Keputusan akhir kegiatan kemudian harus menggabungkan informasi ini dengan kumpulan data nonklinis dan klinis yang lebih luas.

Kesimpulan

Pencitraan molekuler serial di NHP dapat mendukung pengembangan proyeksi aktivitas Ac-225 dengan menyediakan data distribusi tingkat organ dari waktu ke waktu. Ketika pelacak pencitraan cukup sebanding dengan konstruksi terapeutik, data ini dapat digunakan untuk memperkirakan waktu tinggal dan menginformasikan penghitungan dosis serap setelah disesuaikan dengan model referensi manusia.

Pendekatan ini memiliki batasan yang jelas. Ini tidak secara langsung mengukur dosis pasien di masa depan, sepenuhnya mengkarakterisasi redistribusi radionuklida anak, menentukan dosis partikel alfa seluler, atau menghilangkan ketidakpastian dalam penskalaan antarspesies. Hal ini sangat berguna sebagai salah satu bagian dari program terpadu yang mencakup radiokimia, validasi gambar, PK, biodistribusi, pemodelan dosimetri, toksikologi, farmakologi, dan pencitraan klinis awal.

Hubungi Prisys Bioteknologi