Pencitraan non-invasif menambah dimensi longitudinal pada penelitian hati primata non-manusia (NHP), namun teknik MRI yang berbeda mengukur fitur biologis yang berbeda. Fraksi lemak kepadatan proton yang diturunkan dari MRI (MRI-PDFF) memperkirakan fraksi proton bergerak yang disebabkan oleh lemak relatif terhadap gabungan sinyal lemak dan air. Ini mengukur steatosis hati; itu tidak mengukur kolagen ataufibrossecara langsung.Biopsi hatimenyediakan jaringan untuk penilaian histopatologis, termasuk penentuan stadium fibrosis, namun hanya mengambil sampel sebagian kecil organ.
Untuk pertanyaan tentang fibrosis, ukuran pencitraan yang diinginkan adalah yang berorientasi pada fibrosis, seperti kekakuan hati yang diturunkan dari MRE atau volume ekstraseluler yang diturunkan dari MRI (ECV), yang dibaca bersamaan dengan biopsi. PDFF melengkapi titik akhir tersebut ketika steatosis adalah bagian dari model atau hipotesis pengobatan.
Cocokkan metode pencitraan dengan titik akhir
MRI-PDFF adalah ukuran kuantitatif lemak hati. Ini berguna untuk diet dan lainnyamodel hati steatotikketika penelitian menanyakan apakah lemak hati berubah seiring waktu atau sebagai respons terhadap suatu intervensi. Perubahan PDFF berarti perubahan fraksi lemak yang diukur. Hal ini bukan merupakan bukti bahwa fibrosis telah mengalami kemunduran atau kemajuan.
MRE memperkirakan kekakuan jaringan akibat perambatan gelombang geser yang diinduksi secara mekanis. Kekakuan hati dikaitkan dengan fibrosis, namun pengukurannya tidak langsung dan faktor lain, termasuk peradangan, kemacetan, kolestasis, kondisi perolehan dan kualitas teknis, juga mempengaruhinya. ECV yang diturunkan dari MRI adalah parameter yang berbeda, umumnya dihitung dari pengukuran T1 sebelum dan sesudah kontras dengan koreksi hematokrit. Kedua metode ini tidak dapat dipertukarkan.
Biopsi memungkinkan pemeriksaan langsung terhadap jaringan sampel. Tergantung pada protokolnya, patologi melaporkan tahap fibrosis, steatosis, peradangan, pembengkakan hepatosit, perubahan saluran empedu dan gambaran lainnya. Sampel histologi sebagian kecil organ, bukan seluruh hati, dan lokasi pengambilan sampel, kecukupan spesimen, pewarnaan, metode penilaian dan variabilitas pembaca semuanya mempengaruhi hasil. Dalam studi NHP, pengambilan sampel berulang juga harus mempertimbangkan kesejahteraan hewan, beban prosedural, dan nilai ilmiah dari informasi tersebut.
Metode-metode tersebut berbeda dalam hal pengukurannya dan bagaimana hasilnya harus diinterpretasikan:
- MRI-PDFFmengukur fraksi lemak hati. Ini mengukur steatosis dan perubahannya seiring waktu; itu tidak mengukur fibrosis secara langsung.
- MREmemperkirakan kekakuan jaringan yang diturunkan dari gelombang geser. Hal ini dapat mendukung penilaian fibrosis non-invasif jika divalidasi, namun kekakuan tidak langsung dan faktor non-fibrotik juga mempengaruhinya.
- MRI-ECVmemperkirakan fraksi volume ekstraseluler yang ditingkatkan kontras. Penggunaannya untuk penilaian fibrosis bersifat spesifik protokol dan memerlukan validasi, dan tidak dapat dipertukarkan dengan MRE.
- Biopsi dengan histologimencirikan fitur dalam sampel jaringan hati, termasuk tahap fibrosis dan cedera jaringan. Pengambilan sampel terbatas, dan penilaian serta pengulangan memerlukan kontrol.
Apa yang ditunjukkan oleh studi NHP dan apa yang tidak
Karya NHP yang dipublikasikan memberikan contoh pengukuran hati berbasis MRI yang dipadukan dengan histologi, meskipun metode dan modelnya harus disebutkan secara tepat. Dalam sebuah studi prospektif pada 48monyet cynomolgus, ECV hati diukur pada hewan dengan steatohepatitis non-alkohol dan dibandingkan dengan penentuan stadium fibrosis histologis. Studi tersebut mengevaluasi ECV yang diturunkan dari MRI; ini bukan validasi MRE atau MRI-PDFF untuk fibrosis.[1]
Laporan selanjutnya mempelajari 104 monyet cynomolgus dengan fibrosis dini (F1) yang dikonfirmasi dengan biopsi dan 10 kontrol sehat. Ini menilai MRI-ECV bersama dengan PDFF. Laporan tersebut mengaitkan ECV dengan penilaian fibrosis dini dan PDFF dengan penghitungan lemak; PDFF berkorelasi dengan komponen steatosis histologis dari NAFLD Activity Score (NAS). Hasilnya mendukung penggunaan dua ukuran MRI untuk titik akhir yang berbeda dalam kelompok tersebut. Mereka tidak menetapkan PDFF sebagai ukuran fibrosis, dan mereka tidak menentukan batasan yang dapat dialihkan untuk spesies, model penyakit, pemindai, atau laboratorium lain.[2]
Penelitian pada manusia membantu menjelaskan perbedaan yang dimaksudkan antara modalitas, tetapi mereka bukan pengganti validasi NHP. Analisis longitudinal pada pasien denganNASH, misalnya, mengevaluasi kekakuan MRE terhadap respons fibrosis dan MRI-PDFF terhadap respons steatosis, menggunakan temuan biopsi sebagai pembanding. Para penulis menggambarkan hasilnya sebagai hasil awal dan menyerukan evaluasi lebih lanjut.[3] Perkiraan kinerja manusia bukanlah karakteristik operasi NHP yang ditetapkan.
Biopsi tetap informatif, namun bukan merupakan referensi keseluruhan hati
Biopsi membedakan fitur jaringan yang tidak dapat diselesaikan dengan pencitraan, dan memberikan tahap fibrosis berdasarkan sistem penilaian yang telah ditentukan sebelumnya. Hal ini juga membantu menentukan apakah suatu model terutama ditandai oleh steatosis, steatohepatitis, cedera kolestatik, atau patologi lainnya. Namun, biopsi inti mewakili sampel jaringan kecil. Sampel fokus mungkin tidak mencerminkan distribusi lesi di seluruh hati, dan perubahan nyata antar titik waktu mungkin sebagian mencerminkan variasi pengambilan sampel atau pembaca.
Terminologi penilaian juga penting. Dalam kerangka skor aktivitas NAFLD yang umum digunakan, NAS adalah jumlah steatosis, peradangan lobular, dan balon hepatoseluler yang tidak ditimbang. Fibrosis dinilai secara terpisah dalam sistem penilaian histologis yang lebih luas dan bukan merupakan bagian dari total NAS.[4] Jika fibrosis adalah titik akhir utama, protokol harus menyatakan metode penentuan stadium fibrosis dan melaporkannya secara terpisah dari NAS.
Pertimbangan desain studi untuk penilaian NHP serial
Etiologi model harus memandupaket pencitraan. Model steatotik atau steatohepatitis yang dipicu oleh pola makan membenarkan pengukuran PDFF bersamaan dengan titik akhir terkait fibrosis. Stenosis saluran empedu atau model ligasi menunjukkan cedera kolestatik dan tidak boleh dianggap mereproduksi steatohepatitis metabolik. Dalam kondisi apa pun, pengukuran yang berhasil pada satu model belum tentu akan berhasil pada model lain.
Jika pencitraan dan biopsi digunakan bersamaan, protokol harus menentukan titik akhir primer sebelum penelitian dimulai. Rincian yang relevan mencakup spesies dan model, urutan pencitraan dan pemindai, waktu perolehan, kondisi puasa dan anestesi jika memungkinkan, wilayah yang diminati, kriteria kualitas gambar, lokasi dan waktu biopsi, pewarnaan histologi, metode penilaian fibrosis, penyamaran pembaca, dan rencana analisis. Jika pengukuran berulang dimaksudkan, keterulangan pada hewan dan rentang perubahan biologis yang diharapkan juga penting.
Pencitraan dan histologi yang berpasangan mencirikan bagaimana ukuran pencitraan berhubungan dengan temuan jaringan dalam model tertentu. Hubungan tersebut harus dievaluasi dengan metode yang telah ditentukan sebelumnya dan tingkat keparahan penyakit yang memadai. Korelasi saja tidak menetapkan bahwa dua titik akhir dapat dipertukarkan, atau bahwa perubahan pencitraan memprediksi perubahan fibrosis terkait pengobatan.
Memilih titik akhir berdasarkan pertanyaan penelitian
Jika pertanyaan utama berkaitan dengan lemak hati, MRI-PDFF adalah titik akhir pencitraan kuantitatif yang sesuai, dengan histologi atau pengukuran spesifik penelitian lainnya memberikan konteks yang saling melengkapi. Jika pertanyaan utamanya menyangkut fibrosis, pengukuran yang berorientasi pada fibrosis seperti MRE atau MRI-ECV hanya berlaku jika protokol dan model mendukungnya; penentuan stadium fibrosis histologis dapat dimasukkan sebagai pembanding jaringan. Jika penelitian menyangkut steatosis dan fibrosis, tentukan terlebih dahulu titik akhir yang terpisah daripada menggabungkan keduanya menjadi satu interpretasi.
Dalam penelitian hati NHP, pilihan antara pencitraan dan biopsi bergantung pada pertanyaannya, bukan pada metode mana yang secara umum lebih baik. Pencitraan mendukung pengukuran berulang dan non-invasif di seluruh hati; biopsi mencirikan jaringan sampel. Nilai dari kedua metode tersebut bergantung pada titik akhir biologis, model penyakit, bukti validasi, dan desain penelitian. MRI-PDFF adalah pengukuran lemak hati; kesimpulan fibrosis memerlukan bukti spesifik fibrosis.
Referensi
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, dkk.Nilai fraksi volume ekstraseluler hati yang diperoleh dengan pencitraan resonansi magnetik dapat menentukan stadium fibrosis hati secara kuantitatif: studi validasi pada monyet dengan steatohepatitis nonalkohol.Radiologi Eropa. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, dkk.dokumen PDFF tentang NAFLD dan NAFLD untuk dokumen PDFF.[Nilai diagnostik MRI-ECV dikombinasikan dengan pencitraan MRI-PDFF untuk fibrosis hati dini pada model monyet cynomolgus NAFLD]. Jurnal CT dan MRI Tiongkok. 2024;(5):120–122. Catatan jurnal. (Artikel berbahasa Mandarin.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, dkk.Korelasi longitudinal antara MRE, MRI-PDFF, dan histologi hati pada pasien dengan steatohepatitis non-alkohol: Analisis data dari uji coba selonsertib fase II.Jurnal Hepatologi. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, dkk.Desain dan validasi sistem penilaian histologis untuk penyakit hati berlemak nonalkohol.Hepatologi. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
