Model Khasiat MIDD dan NHP dalam Pengembangan Obat Translasional

Mengembangkan obat baru adalah proses yang panjang dan tidak pasti. Sebelum seorang kandidat memasuki pengembangan klinis, peneliti harus mengambil keputusan berdasarkan farmakologi, farmakokinetik, biomarker, toksikologi, biologi penyakit, dan pemahaman yang terus berkembang tentang bagaimana obat tersebut berperilaku pada manusia.

Selama bertahun-tahun, keputusan ini sangat bergantung pada penelitian pada hewan, termasuk penelitian pada hewan pengerat dan primata bukan manusia. Penelitian semacam ini tetap penting, namun hasilnya tidak bisa begitu saja ditransfer dari satu spesies ke spesies lainnya. Perbedaan metabolisme, ekspresi target, respon imun, mekanisme penyakit, dan paparan obat semuanya dapat mempengaruhi terjemahan klinis.

Inilah tantangannyaModel-Pengembangan Obat yang Diinformasikan, atauTENGAH, berupaya untuk mengatasi. MIDD bukanlah teknik pemodelan tunggal, juga tidak berarti menggantikan eksperimen dengan simulasi komputer. Ini adalah pendekatan pengembangan yang menyatukan berbagai jenis bukti dan menggunakannya untuk mendukung keputusan praktis sepanjang proses pengembangan obat.

Pertanyaan utamanya bukanlah seberapa banyak data yang dihasilkan suatu program, namun apakah bukti yang tersedia dapat membantu tim pengembangan membuat keputusan yang lebih baik mengenai dosis, desain penelitian, pemilihan pasien, kemanjuran, atau risiko.

MIDD menggunakan model kuantitatif dan pengetahuan ilmiah untuk menghubungkan temuan dari berbagai tahap pengembangan obat. Tergantung pada programnya, data ini dapat mencakup data farmakokinetik dan farmakodinamik, potensi in vitro, hasil biomarker, model penyakit, riwayat pengalaman klinis, dan data klinis atau-dunia nyata.

Modelnya sendiri dapat berkisar dari analisis respons-paparan yang relatif sederhana hingga model farmakologi sistem farmakokinetik atau kuantitatif yang lebih rinci berdasarkan fisiologis. Metode yang tepat tergantung pada pertanyaan yang diajukan.

Misalnya, tim pengembangan mungkin perlu memperkirakan rentang paparan aktif, memilih dosis awal untuk penelitian-dalam-manusia yang pertama, memahami hubungan antara keterlibatan target dan respons farmakologis, atau menentukan apakah biomarker cocok untuk penggunaan klinis. Pertanyaan-pertanyaan ini memerlukan jenis bukti yang berbeda dan tingkat pemodelan yang berbeda.

Oleh karena itu, MIDD tidak boleh dinilai berdasarkan kompleksitas rumusannya. Nilainya terletak pada apakah hal ini dapat memperbaiki keputusan pembangunan yang sebenarnya dan membuat alasan di balik keputusan tersebut menjadi lebih transparan.

Meningkatnya minat terhadap MIDD, organoid, sistem-on-chip, dan kecerdasan buatan terkadang menimbulkan kesan bahwa penelitian pada hewan sudah ketinggalan zaman. Ini adalah penafsiran yang terlalu sederhana.

MIDD tidak menentukan penggunaan atau penghapusan metode eksperimental tertentu. Sebaliknya, ia menanyakan bukti mana yang relevan dengan pertanyaan ilmiah atau pembangunan tertentu. Dalam beberapa program, model kemanjuran primata bukan manusia dapat memberikan informasi yang sulit diperoleh dari sistem lain.

Hal ini khususnya relevan dengan bidang biologis, penyakit{0}}yang dimediasi oleh kekebalan tubuh, program sistem saraf pusat, terapi sel dan gen, serta kandidat obat yang ditujukan pada target dengan kemiripan yang bermakna antara manusia dan primata bukan manusia. Dalam situasi ini, studi NHP dapat berkontribusi pada pemahaman keterlibatan target, aktivitas farmakologis, perubahan biomarker, hubungan-respons paparan, atau konsistensi mekanisme antar spesies.

Tujuannya bukan untuk memperlakukan data NHP sebagai standar emas yang tidak perlu dipertanyakan lagi. Seperti semua bukti praklinis, temuan NHP mempunyai kekuatan dan keterbatasan. Kontribusi mereka paling besar bila model tersebut relevan secara biologis, titik akhir dipilih dengan baik, dan penelitian dirancang berdasarkan tujuan translasi yang jelas.

Dalam kerangka MIDD, anStudi kemanjuran NHPoleh karena itu paling baik dipahami sebagai salah satu bagian penting dari jaringan bukti yang lebih luas. Hasilnya dapat diinterpretasikan bersama dengan data in vitro, penelitian hewan pengerat, analisis PK dan PD, temuan biomarker, pemahaman mekanistik, dan-bila tersedia-data manusia.

Kegunaan studi kemanjuran tidak hanya bergantung pada apakah suatu pengobatan menghasilkan efek yang terukur. Sebuah studi yang bernilai translasi juga harus membantu menjelaskan kondisi di mana efek tersebut terjadi dan bagaimana temuan tersebut dapat mempengaruhi perkembangan klinis.

Studi NHP dapat, misalnya, membantu mengkarakterisasi hubungan antara dosis, paparan, keterlibatan target, respons biomarker, dan efek farmakologis. Jika data ini dikumpulkan bersamaan dengan pengukuran PK dan PD yang sesuai, data tersebut dapat mendukung analisis respons-paparan dan membantu membedakan paparan yang benar-benar aktif dari dosis yang menghasilkan efek hanya dalam kondisi eksperimental terbatas.

Studi ini juga dapat membantu memperjelas mekanisme biologis. Apakah efek yang diamati sesuai dengan biomarker yang relevan? Apakah biomarker terkait dengan keterlibatan target atau sekadar dikaitkan dengan perubahan hilir? Apakah responsnya konsisten pada seluruh hewan dan terkait dengan paparan obat? Pertanyaan-pertanyaan ini penting ketika temuan praklinis digunakan untuk mengembangkan hipotesis klinis.

Semua hal ini tidak berarti bahwa hasil NHP akan secara sempurna memprediksi hasil pada manusia. Pekerjaan translasi selalu melibatkan ketidakpastian. Tujuannya adalah untuk mendeskripsikan bukti secara hati-hati, mengidentifikasi ketidakpastian, dan menggunakan gabungan bukti untuk mengurangi kemungkinan keputusan klinis yang tidak tepat.

Kualitas strategi{0}}yang berdasarkan model bergantung pada kualitas dan relevansi data yang digunakan untuk membangunnya. Suatu penelitian mungkin dilakukan dengan baik secara teknis dan masih memberikan nilai terbatas untuk terjemahan klinis jika titik akhir, jadwal pengambilan sampel, atau model penyakitnya tidak selaras dengan keputusan yang harus diambil oleh sponsor.

Inilah sebabnya mengapa pertanyaan pengembangan harus didefinisikan sebelum desain penelitian diselesaikan. Sebuah penelitian yang dimaksudkan untuk menunjukkan bukti mekanisme mungkin memerlukan model yang berbeda dan titik akhir yang berbeda dari penelitian yang dimaksudkan untuk mendukung pemilihan dosis atau penerjemahan biomarker.

Untuk penelitian kemanjuran NHP, titik akhir farmakodinamik dan biomarker yang relevan secara klinis dapat menjadi sangat berharga. Pengambilan sampel PK dan PD harus dipertimbangkan secara bersamaan sehingga hubungan antara paparan dan efek dapat dievaluasi. Jika diperlukan, desain penelitian juga harus memungkinkan peneliti untuk memahami waktu respons, durasi efek, dan hubungan antara aktivitas farmakologis dan tolerabilitas.

Data yang dihasilkan harus dikarakterisasi dengan cukup baik untuk mendukung analisis dan integrasi selanjutnya. Definisi titik akhir yang jelas, metode yang dapat ditelusuri, pengendalian yang tepat, dan dokumentasi yang konsisten bukan sekadar rincian administratif; mereka menentukan seberapa yakin temuan tersebut dapat digunakan dalam paket terjemahan yang lebih luas.

Kesalahpahaman yang umum terjadi adalah bahwa model yang lebih canggih akan menghasilkan keputusan pembangunan yang lebih baik. Dalam praktiknya, kompleksitas model harus mencerminkan pertanyaan, data yang tersedia, dan konsekuensi jika ada kesalahan.

Analisis respons-keterpaparan yang relatif sederhana mungkin cocok untuk perbandingan kandidat awal. Model PBPK atau PK-PD mekanistik yang lebih detail mungkin dapat dibenarkan ketika tim pertama kali mempertimbangkan-dalam-pemilihan dosis pada manusia, berbagai sumber variabilitas, atau perbedaan-spesies yang penting.

Prinsip yang sama berlaku untuk data yang dihasilkan dalam studi kemanjuran NHP. Pemodelan harus memperjelas hubungan antara temuan penelitian dan keputusan pengembangan selanjutnya. Ini tidak boleh ditambahkan hanya untuk membuat laporan tampak lebih maju.

Pendekatan-untuk-tujuan mungkin melibatkan analisis deskriptif, pemodelan respons-keterpaparan, analisis biomarker, perbandingan-lintas spesies, atau analisis skenario. Kombinasi yang tepat bergantung pada obat, model penyakit, tahap perkembangan, dan pertanyaan yang perlu dijawab oleh sponsor.

MIDD sering dibahas sebagai disiplin pemodelan, namun keberhasilan implementasi juga bergantung pada bagaimana studi eksperimental direncanakan dan dilakukan. Farmakologi, PK, PD, bioanalisis, pengembangan biomarker, analisis data, dan strategi regulasi perlu dihubungkan sejak awal daripada ditangani sebagai aktivitas yang terisolasi.

Sebuah terspesialisasiCRO kemanjuran NHPdapat mendukung proses ini dengan membantu sponsor menerjemahkan pertanyaan pengembangan ke dalam desain studi praktis. Hal ini dapat mencakup pemilihan spesies dan model penyakit yang relevan, menentukan titik akhir efikasi dan biomarker, mengoordinasikan pengambilan sampel PK dan PD, dan menafsirkan data yang dihasilkan sehubungan dengan strategi klinis yang diinginkan.

Kolaborasi yang paling bermanfaat tidak terbatas pada penyampaian laporan studi akhir. Hal ini mencakup pemahaman bagaimana penelitian akan digunakan, keputusan apa yang diharapkan dapat didukung, dan batasan apa yang harus dipertimbangkan ketika temuan diintegrasikan dengan bukti lain.

Hal ini sangat penting untuk program di mana studi kemanjuran NHP diharapkan dapat berkontribusi pada paket terjemahan yang lebih luas daripada hanya sekedar demonstrasi aktivitas yang terisolasi.

Masa depan pengembangan praklinis tidak mungkin ditentukan oleh pilihan antara penelitian pada hewan dan teknologi baru. Dalam praktiknya, program pengembangan obat akan terus memanfaatkan sistem yang berbeda, masing-masing dievaluasi berdasarkan relevansi biologisnya, keandalan teknis, tujuan penggunaan, dan kemampuan untuk mengatasi sumber ketidakpastian tertentu.

Untuk beberapa program, sistem sel manusia, organoid, atau metode komputasi dapat memberikan bukti yang sangat informatif. Bagi yang lain, model efikasi NHP yang dirancang dengan tepat mungkin tetap berharga karena mencakup aspek farmakologi, fisiologi, atau biologi target yang tidak terwakili secara memadai di tempat lain.

Persoalan pentingnya adalah bagaimana bukti-bukti tersebut dihubungkan. Studi NHP yang berguna akan membantu tim pengembangan memahami tidak hanya apakah suatu efek teramati, namun juga mengapa hal itu terjadi, paparan apa yang dikaitkan dengannya, biomarker mana yang mendukung interpretasi tersebut, dan bagaimana temuan tersebut dapat menjadi masukan bagi penelitian klinis.

Inilah arah pengembangan praklinis yang diambil MIDD: menjauh dari hasil yang terisolasi dan menuju interpretasi bukti yang lebih terintegrasi, transparan, dan berorientasi{0}keputusan.

MIDD mewakili pergeseran dari mengandalkan hasil eksperimen individual ke mengintegrasikan berbagai sumber bukti untuk mendukung keputusan pengembangan obat.

Pergeseran ini tidak membuat studi kemanjuran NHP menjadi tidak relevan. Hal ini lebih menekankan pada tujuan ilmiah, relevansi biologis, desain penelitian, dan kaitannya dengan pertanyaan klinis. Jika dipilih dan dilaksanakan dengan tepat, model NHP dapat menyumbangkan informasi berharga tentang mekanisme, farmakologi, biomarker, hubungan-respons paparan, dan potensi translasi.

Bagi pengembang obat, tujuannya bukanlah untuk memilih antara studi eksperimental dan model komputasi. Hal ini bertujuan untuk mendefinisikan pertanyaan pengembangan terlebih dahulu dan kemudian mengumpulkan paket bukti di mana setiap metode digunakan untuk tujuan yang paling dapat didukung oleh metode tersebut.

Sebagai CRO praklinis khusus,Prisys Biotech mendukungStudi kemanjuran NHPdirancang berdasarkan tujuan translasi dan pertanyaan pengembangan-untuk-tujuan. Dengan mengintegrasikan desain penelitian, farmakologi,Penilaian PK/PD, biomarker, dan interpretasi data, Prisys Biotech membantu sponsor menghasilkan bukti yang dapat berkontribusi pada strategi MIDD yang lebih tepat.

Hubungi Prisys Biotek