Kapan Memperkenalkan Studi NHP dalam Pengembangan Obat Autoimun

Mengembangkan terapi baru untuk penyakit autoimun membutuhkan banyak ilmu pengetahuan dan biaya yang besar. Untuk biologi seperti antibodi monoklonal, antibodi bispesifik, protein fusi, dan molekul pemodulasi kekebalan baru lainnya, penelitian non-primata pada manusia sering kali mewakili salah satu komponen pengembangan praklinis yang paling penting dan mahal.

Pertanyaan kuncinya bukan sekadar apakah studi NHP diperlukan, namun kapan studi tersebut harus diperkenalkan untuk memaksimalkan nilai translasi sekaligus menghindari biaya yang tidak perlu. Untuk pengembang obat autoimun, strategi yang paling-efektif dari segi biaya biasanya adalah memulai perencanaan studi NHP setelah kandidat molekul menunjukkan mekanisme kerja yang kredibel, aktivitas in vitro, kemampuan pengembangan, dan bukti awal-dukungan-konsep - tetapi sebelum studi utama yang mendukung IND-dilakukan.

Dengan kata lain, studi NHP tidak boleh digunakan sebagai alat skrining eksplorasi awal, juga tidak boleh ditunda sampai semua fleksibilitas strategis hilang. Nilai terbesarnya muncul ketika dirancang untuk menjawab pertanyaan translasi spesifik yang secara langsung mendukung pengambilan keputusan klinis-.

Bagi banyak terapi-molekul besar pada penyakit autoimun, pentingnya studi NHP berasal dari satu masalah mendasar: relevansi farmakologis.

Banyak obat biologis inovatif yang dirancang untuk menargetkan target imun-khusus manusia atau-preferensi manusia. Target ini mungkin tidak ada pada hewan pengerat, memiliki struktur yang berbeda, diekspresikan pada tingkat yang berbeda, atau tidak dapat mengikat obat yang diteliti dengan afinitas yang berarti. Akibatnya, kandidat molekul yang berkinerja baik secara in vitro mungkin gagal menghasilkan aktivitas farmakologis yang dapat ditafsirkan pada model tikus atau tikus konvensional.

Monyet Cynomolgus dan monyet rhesus sering kali lebih dekat dengan manusia dalam hal urutan target, ekspresi reseptor, komposisi-sel imun, dan fungsi-sistem imun. Hal ini menjadikannya sangat berharga untuk mengevaluasi biologi dengan mekanisme spesifik-spesies.

Dalam program penyakit autoimun dan alergi, studi NHP biasanya digunakan untuk mendukung:

• Penilaian farmakokinetik
• Evaluasi farmakodinamik
• Analisis hunian reseptor
• Evaluasi keamanan dan tolerabilitas
• Pemilihan dosis dan justifikasi-dosis awal klinis
• Pengembangan biomarker translasi

Untuk biologi dengan spesifisitas spesies yang jelas, NHP mungkin merupakan salah satu sistem in vivo paling relevan yang tersedia. Namun, nilainya sangat bergantung pada apakah penelitian tersebut diperkenalkan pada tahap yang tepat dan dirancang berdasarkan pertanyaan yang tepat.

Belum tentu.

Studi NHP memakan biaya,{0}}intensif sumber daya, dan dibatasi oleh kendala etika dan praktis. Memperkenalkannya terlalu dini, sebelum calon molekul dapat dikarakterisasi secara memadai, dapat menyebabkan pemborosan anggaran, data yang tidak meyakinkan, atau kebutuhan untuk mengulangi penelitian setelah optimasi molekuler.

Di saat yang sama, menunggu terlalu lama juga dapat menimbulkan risiko. Jika aktivitas lintas-spesies, perilaku PK/PD, okupansi reseptor, atau modulasi imun tidak dipahami hingga tahap akhir pengembangan, program mungkin mengalami kemunduran yang dapat dihindari selama persiapan IND atau pemilihan dosis klinis.

Pendekatan yang praktis dan{0}}hemat biaya adalah dengan mulai merancang strategi NHP secara paralel dengan aktivitas berikut:

• Validasi-mekanisme-tindakan
• Potensi in vitro dan uji fungsional
• Penyaringan dan optimasi molekul kandidat
• Penilaian pengembangan
• Studi-bukti-konsep-hewan pengerat atau alternatif
• Evaluasi pengikatan-target-lintas spesies

Pada tahap ini, tim pengembangan biasanya memiliki informasi yang cukup untuk menentukan apakah NHP relevan secara farmakologis, pertanyaan apa yang harus dijawab oleh penelitian tersebut, dan berapa banyak investasi yang dapat dibenarkan.

Untuk antibodi bispesifik, antibodi-yang bekerja lama, agen-pengurang sel imun, antibodi agonistik, dan molekul dengan mekanisme imun yang kompleks, NHP PK/PD terbatas atau studi kemanjuran berbasis-model mungkin sangat berguna sebelum paket pendukung IND-lengkap diselesaikan.

Waktu optimal harus selalu ditentukan oleh mekanisme molekul,-reaktivitas silang spesies, risiko program, anggaran, strategi peraturan, dan rencana pengembangan klinis.

Sebelum obat yang sedang diselidiki diberikan kepada NHP, beberapa langkah-pengurangan risiko penting harus diselesaikan. Langkah-langkah ini membantu memastikan bahwa data yang dihasilkan dapat ditafsirkan, bermakna dalam terjemahan, dan sesuai untuk mendukung keputusan peraturan di kemudian hari.

Pertanyaan pertama adalah apakah spesies NHP yang dipilih benar-benar relevan untuk obat yang diteliti.

Tim pengembangan harus memastikan bahwa kandidat molekul berikatan dengan target pada manusia dan spesies NHP terpilih dengan aktivitas yang sebanding atau dapat ditafsirkan secara ilmiah.

Bukti lintas-spesies ini sangat penting. Tanpa hal ini, hasil PK/PD, data okupansi reseptor, dan observasi keselamatan mungkin sulit untuk diinterpretasikan.

Sebuah-penelitian NHP yang didukung dengan baik dimulai dengan jawaban yang jelas atas pertanyaan: apakah spesies hewan menunjukkan target yang dapat digunakan obat dengan cara yang bermakna secara farmakologis?

Tidak semua target autoimun yang inovatif memiliki model penyakit hewan yang matang. Hal ini terutama berlaku untuk jalur kekebalan baru, target-spesifik manusia, atau mekanisme yang bergantung pada interaksi sel-kekebalan yang kompleks.

Para peninjau peraturan umumnya tidak mengharapkan setiap program bergantung pada model penyakit yang sama. Yang lebih penting adalah apakah keseluruhan paket bukti mendukung mekanisme yang diusulkan dan memberikan jembatan yang masuk akal secara ilmiah untuk pengujian pada manusia.

Paket bukti mekanistik yang kuat mengurangi risiko studi NHP menjadi eksperimen mahal dengan kesimpulan yang ambigu.

Pada tahap Pra-IND, tujuan penelitian NHP bukan sekadar meningkatkan jumlah hewan atau mengumpulkan lebih banyak titik akhir. Tujuannya adalah untuk menghasilkan keputusan-data yang memungkinkan dari setiap hewan sekaligus meminimalkan pengulangan yang tidak perlu.

Studi NHP yang paling berharga biasanya bersifat terintegrasi, translasi, dan-didorong oleh mekanisme.

Studi NHP terintegrasi dapat mengumpulkan banyak lapisan informasi dalam kerangka eksperimental yang sama, termasuk:

• profil PK
• tanggapan PD
• Hunian reseptor
• Respons antibodi-anti obat
• Pengamatan keselamatan awal
• Perubahan biomarker translasi

Pendekatan ini membantu mengurangi duplikasi studi dan meningkatkan efisiensi pengembangan praklinis. Hal ini juga memungkinkan peneliti untuk menghubungkan paparan, keterlibatan target, respons biologis, dan observasi keselamatan dalam satu kumpulan data.

Untuk biologi autoimun, pendekatan terpadu ini seringkali lebih bermanfaat dibandingkan melakukan penelitian terisolasi yang hanya menjawab satu pertanyaan dalam satu waktu.

Desain-eskalasi dosis dapat membantu menentukan hubungan antara dosis, paparan, keterlibatan target, dan respons farmakodinamik.

Pengamatan utama mungkin termasuk:

• Perubahan paparan sistemik
• Hunian reseptor pada tingkat dosis yang berbeda
• Kekuatan dan durasi respons PD
• Perubahan sitokin
• Modulasi subset sel-imun
• Sinyal keamanan dan tolerabilitas
• Bukti efek saturasi atau dataran tinggi

Data ini dapat mendukung-penilaian berbasis MABEL,-pemilihan dosis awal klinis, dan perencanaan-peningkatan dosis untuk-pertama-penelitian pada manusia.

Untuk biologi-pemodulasi kekebalan, memahami hubungan-respons paparan sering kali lebih penting daripada mengidentifikasi "dosis efektif" tunggal pada hewan.

Dalam pengembangan obat autoimun, fenotip penyakit saja mungkin tidak memberikan jembatan translasi yang paling berguna. Biomarker yang mencerminkan keterlibatan target dan modulasi imun seringkali lebih informatif.

Tergantung pada mekanismenya, studi NHP mungkin mencakup:

• Hunian reseptor
• Ekspresi sasaran
• Perubahan sitokin, seperti IL-6 atau TNF-
• Perubahan subset sel T-sel, B-sel, dan NK-sel
• Penanda aktivasi atau penekanan kekebalan
• Histopatologi jaringan
• Penyakit-penanda peradangan yang relevan

Titik akhir ini dapat membantu menghubungkan farmakologi praklinis dengan hipotesis klinis. Hal ini juga memberikan dasar yang lebih kuat untuk pemilihan dosis, stratifikasi pasien, dan perencanaan biomarker klinis awal.

Untuk pengajuan IND, badan pengatur umumnya berfokus pada apakah bukti ilmiah secara keseluruhan lengkap, koheren, dan relevan dengan penilaian risiko manusia.

Untuk banyak program biologi autoimun, paket pengembangan praktis dapat mencakup:

• Kemanjuran hewan pengerat atau-data model pengganti
• Studi NHP PK/PD
• model penyakit NHP-atau studi farmakologi mekanistik, jika diperlukan
• Studi toksikologi NHP
• Data pengikatan-lintas spesies dan aktivitas fungsional
• Bukti biomarker translasi

Paket yang tepat harus disesuaikan dengan molekul dan mekanismenya. Model penyakit NHP bisa sangat berharga untuk program penyakit autoimun dan alergi tertentu, namun relevansinya harus dibenarkan kasus per kasus. Tidak semua model NHP sepenuhnya mereproduksi biologi penyakit manusia, jadi kuncinya adalah menunjukkan mengapa model yang dipilih sesuai secara ilmiah.

Tinjauan peraturan umumnya berfokus pada empat pertanyaan utama.

Peninjau akan menilai apakah obat yang diteliti dapat mengikat dan memodulasi target pada spesies hewan yang dipilih.

Pertanyaan kuncinya meliputi:

• Apakah obat tersebut mengikat target pada spesies NHP?
• Apakah pengikatan tersebut sebanding atau dapat ditafsirkan dengan pengikatan manusia?
• Apakah obat tersebut memicu fungsi biologis yang diharapkan pada sel atau jaringan NHP?
• Apakah spesies NHP relevan secara farmakologis untuk keamanan dan interpretasi PK/PD?

Tanpa landasan ini, data NHP mungkin memiliki nilai regulasi yang terbatas.

Paket PK/PD yang kuat harus menjelaskan bagaimana paparan diterjemahkan ke dalam keterlibatan target dan respons biologis.

Peninjau dapat mempertimbangkan:

• Apakah paparan sudah cukup
• Apakah okupansi reseptor mencapai tingkat yang diharapkan
• Apakah biomarker PD berubah seperti yang diharapkan
• Apakah durasi respons sesuai dengan profil PK
• Apakah efek kekebalan tubuh-bergantung pada dosis atau-paparan

Hubungan PK/PD yang jelas memperkuat keyakinan dalam pemilihan dosis dan terjemahan klinis.

Untuk penelitian-dalam-pertama pada manusia, pembenaran-dosis awal tidak boleh bergantung pada satu parameter saja.

Penilaian yang kuat dapat mengintegrasikan:

• NOAEL
• MABEL
• hubungan PK/PD
• Hunian reseptor
• Pengamatan keselamatan
• Potensi in vitro
• Risiko aktivasi kekebalan
• Konteks klinis dan populasi pasien

Untuk biologi autoimun, terutama yang memiliki aktivitas-modulasi kekebalan yang kuat, data MABEL dan hunian reseptor mungkin sangat penting selain pendekatan berbasis toksikologi-tradisional.

Temuan tak terduga sering terjadi dalam program biologi yang kompleks. Yang penting adalah apakah sponsor dapat menjelaskannya dengan bukti pendukung yang cukup.

Contohnya meliputi:

• Aktivitas in vitro kuat tetapi respons in vivo lemah
• Hilangnya efek PD seiring waktu
• Perkembangan antibodi anti-obat yang cepat
• Pengurangan eksposur yang tidak terduga
• Perubahan sitokin tidak berhubungan dengan mekanisme target
• Kesenjangan antara hunian reseptor dan respons PD hilir

Program NHP{0}}yang dirancang dengan baik harus mengantisipasi risiko ini dan menyertakan pengujian yang tepat untuk menafsirkannya.

Nilai penelitian NHP tidak diperoleh dari penggunaan lebih banyak hewan atau pengumpulan lebih banyak data. Itu datang dari mengajukan pertanyaan yang tepat pada waktu yang tepat.

Untuk biologi autoimun,strategi NHP yang paling-efektif biayaadalah menyelesaikan validasi mekanisme dan penilaian risiko yang memadai sebelum memasuki tahap NHP, kemudian menggunakan desain studi PK/PD yang terintegrasi untuk membangun rantai bukti translasi.

Kajian NHP{0}}yang bernilai tinggi akan membantu menjawab pertanyaan-pertanyaan penting mengenai perkembangan:

• Apakah spesies yang dipilih relevan secara farmakologis?
• Apakah obat tersebut menyerang target yang dituju secara in vivo?
• Apakah ada tanggapan PD yang terukur dan dapat ditafsirkan?
• Paparan apa yang diperlukan untuk mencapai target keterlibatan yang berarti?
• Biomarker apa yang dapat menjembatani perkembangan praklinis dan klinis?
• Sinyal keselamatan apa yang harus menjadi panduan pertama-dalam-pemilihan dosis pada manusia?

Pada akhirnya, tujuan penelitian NHP bukanlah untuk menghasilkan lebih banyak data. Hal ini bertujuan untuk menghasilkan data yang tepat - yang mendukung keputusan klinis yang meyakinkan dan dapat dipertahankan secara ilmiah.

Hubungi Prisys Biotek